(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) del Termeer Center for Targeter Thearpy del Massachusetts General Hospital di Boston.
«Ora, medici e pazienti hanno una nuova opzione che ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia, migliorare la sopravvivenza globale ed è generalmente ben tollerata».
Di seguito i primi risultati dello studio COLUMBUS resi noti due anni fa.
Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, la combinazione bini/enco ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo Vemurafenib, un inibitore BRAF.
L'associazione bini/enco è stata generalmente ben tollerata e gli eventi avversi (EA) segnalati sono stati complessivamente coerenti con i risultati degli studi clinici precedentemente pubblicati sull'associazione bini/enco in pazienti affetti da melanoma BRAF mutato.
«I risultati dello studio COLUMBUS presentati oggi, compresi la sopravvivenza libera da progressione stimata, il tasso di risposta obiettiva, l'intensità della dose e la tollerabilità dell'associazione, evidenziano un filo conduttore chiaro e coerente tra i molteplici endpoint, sottolineando che la terapia a base di Binimetinib più Encorafenib promette di essere una potenziale e interessante opzione terapeutica per i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di melanoma BRAF mutato», ha affermato il Dott. Keith T. Flaherty, Direttore del Termeer Center for Targeted Therapy, presso il Massachusetts General Hospital e Professore di medicina presso la Harvard Medical School.
Nell'analisi dell'endpoint primario, la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) per i pazienti trattati con l'associazione bini/enco è stata di 14,9 mesi rispetto a 7,3 mesi per i pazienti trattati con Vemurafenib; il rapporto di rischio (HR) è stato
dello 0,54. Nel disegno dello studio, l'analisi primaria si è basata su una revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) delle TAC o altre indagini strumentali dei pazienti, oltre a un'analisi dei risultati con revisione locale presso i centri di ricerca.
L'associazione bini/enco ha inoltre dimostrato un miglioramento nel tasso di risposta globale confermato (ORR; risposta completa più risposta parziale), così come una favorevole durata mediana della risposta, un'elevata intensità mediana della dose e una risposta coerente nei pazienti sottoposti a precedente immunoterapia e un miglioramento della qualità di vita.
La durata mediana dell'esposizione è stata di circa 51 settimane per i pazienti trattati con bini/enco rispetto a 31 settimane e 27 settimane per quelli trattati rispettivamente con la monoterapia a base di Encorafenib e Vemurafenib.
- L'intensità mediana della dose per i pazienti trattati con bini/enco è stata del 100% (Encorafenib) e del 99,6% (Binimetinib).
- Il 5% dei pazienti bini/enco era stato sottoposto a precedente terapia con inibitori del check-point immunitario, incluse le terapie a base di ipilimumab, anti-PD-1 e/o anti-PD-L1, e l'attività clinica osservata per tali pazienti è stata coerente con quella dei pazienti bini/enco non precedentemente sottoposti a immunoterapia.
- Le valutazioni sulla Qualità di vita (QoL) (EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 e Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma Scale Score) erano coerenti tra le due scale e hanno mostrato un vantaggio in termini di mantenimento della qualità di vita per i pazienti trattati con bini/enco rispetto ai pazienti trattati con la monoterapia a base di Encorafenib o Vemurafenib.

L'associazione bini/enco è stata generalmente ben tollerata e gli eventi avversi segnalati erano complessivamente coerenti con i risultati dei precedenti studi clinici
sull'associazione bini/enco nei pazienti affetti da melanoma BRAF mutato.

- Gli eventi avversi di grado 3/4, che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti che ricevevano bini/enco, comprendevano aumento delle gamma-glutamiltransferasi (GGT), livelli elevati di creatinchinasi (CK) nel sangue e ipertensione.
- L'incidenza degli eventi avversi di particolare interesse (tossicità comunemente associata ai trattamenti disponibili sul mercato a base di inibitori di MEK + BRAF)per i pazienti trattati con bini/enco (% di pazienti) includevano: eruzione cutanea (23%), febbre (18%), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (13%) e fotosensibilità (5%).

Frédéric Duchesne, Chief Executive Officer della Divisione farmaceutica di Pierre
Fabre, ha commentato: «Siamo molto lieti di questi promettenti risultati e speriamo nella possibilità che, in caso di approvazione, l'associazione di Encorafenib e Binimetinib possa offrire una nuova opzione terapeutica ai pazienti affetti da questa patologia devastante».

Informazioni sullo Studio di Fase 3 COLUMBUS

Lo studio COLUMBUS, (NCT01909453), è uno studio di Fase 3 in due parti, internazionale, randomizzato, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza dell'associazione di Binimetinib più Encorafenib rispetto alla monoterapia a base di Vemurafenib ed Encorafenib in 921 pazienti affetti da melanoma localmente avanzato, non operabile o metastatico con mutazione BRAF V600. Erano ammessi pazienti precedentemente sottoposti a immunoterapia. Hanno partecipato allo studio oltre 200 centri tra Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia. I pazienti sono stati randomizzati in due parti:

- Nella parte 1577 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per la somministrazione
di bini/enco con 45 mg di Binimetinib più 450 mg di Encorafenib, di 300 mg di
Encorafenib da solo o di 960 mg di vemurafenib da solo. L'endpoint primario dello studio COLUMBUS è stato un confronto in termini di PFS tra bini/enco e Vemurafenib. La PFS viene stabilita in base alla valutazione del tumore (criteri RECIST versione 1.1) sulla base di una revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includono un confronto tra la PFS della monoterapia a base di encorafenib con quella dell'associazione bini/enco e un confronto tra la sopravvivenza globale (OS) di bini/enco con quella del solo Vemurafenib.
- Nella parte 2, 344 pazienti sono stati randomizzati 3:1 per la somministrazione di 45 mg di Binimetinib più 300 mg di Encorafenib, o di 300 mg di Encorafenib da solo. La parte 2 è stata progettata per fornire ulteriori dati per la valutazione del contributo apportato da Binimetinib alla combinazione bini/enco. Nonostante l'analisi statistica formale della parte 2 sia prevista solo qualora il confronto della PFS tra bini/enco e Vemurafenib e tra bini/enco ed Encorafenib sia in entrambi i casi statisticamente significativo nella parte 1, i dati della parte 2 sono attesi per la metà del 2017 e verranno forniti alle autorità sanitarie nell'ambito delle richieste regolatorie programmate nel 2017.
Binimetinib ed Encorafenib sono farmaci in sperimentazione non ancora approvati in nessun paese.
MEK e BRAF sono protein-chinasi chiave nel percorso di segnalazione MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Le ricerche hanno mostrato che questo percorso regola numerose attività cellulari chiave tra cui proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e angiogenesi. In molti tumori, come il melanoma, il tumore del colon-retto e della tiroide, è stata rilevata una anomala attivazione delle proteine di questo percorso. Binimetinib è una piccola molecola inibitore MEK in fase avanzata ed Encorafenib è una piccola molecola inibitore BRAF in fase avanzata, ed entrambe hanno come target gli enzimi chiave di questo percorso.
Binimetinib ed Encorafenib sono attualmente oggetto di studio in sperimentazioni cliniche su pazienti affetti da tumore avanzato, compresa lo studio di Fase 3, recentemente iniziato, BEACON CRC che studierà Encorafenib in associazione con Cetuximab con o senza Binimetinib in pazienti affetti da tumore del colon-retto con mutazione BRAF V600E. Nel settembre del 2016, l'FDA ha accettato la richiesta di autorizzazione di un nuovo farmaco da parte di Array BioPharma per Binimetinib nel melanoma NRAS mutato con approvazione stimata per il 30 giugno 2017 secondo il Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Inoltre, la Richiesta di immissione in commercio di Binimetinib, presentata da Pierre Fabre, è stata accettata ed è attualmente in corso di valutazione da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
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06/07/2018 Arturo Bandini

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