(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) avere a disposizione questa immunoterapia che è la prima e l’unica a essere approvata per il carcinoma a cellule di Merkel metastatico».
«L’approvazione europea di Avelumab rappresenta un ulteriore traguardo che si aggiunge alle precedenti approvazioni ottenute con procedura accelerata negli Stati Uniti nei primi mesi dell’anno», ha dichiarato Liz Barrett, Presidente Mondiale, Pfizer Oncologia. «E soprattutto, ci avvicina ancor di più al nostro obiettivo di rendere Avelumab disponibile per i pazienti di tutto il mondo».
In Europa sono circa 2.500 le persone che ogni anno vengono colpite dal carcinoma a cellule di Merkel (CCM). Il 5–12% dei pazienti con CCM sviluppa malattia metastatica e meno del 20% dei pazienti con CCM metastatico sopravvive oltre i 5 anni.
«Il carcinoma a cellule di Merkel è una neoplasia cutanea particolarmente aggressiva e con prognosi infausta soprattutto in pazienti con malattia metastatica», ha affermato Dirk Schadendorf, Responsabile della Dermatologia presso l’Ospedale Universitario di Essen, Germania. «Questa approvazione rappresenta uno sviluppo importante per i pazienti che sono affetti da questa malattia devastante e per i loro familiari».
L’approvazione della Commissione Europea è basata sui risultati di JAVELIN Merkel 200, studio internazionale, multicentrico, di Fase II, in aperto, a braccio singolo, in due parti:
- La Parte A ha compreso 88 pazienti con carcinoma a cellule di Merkel metastatico con malattia in progressione dopo almeno un trattamento chemioterapico. La percentuale di risposta obiettiva è stata del 33%, con risposta completa nell’11% dei pazienti e risposta parziale nel 22% dei pazienti. Al momento dell’analisi, la risposta del tumore alla terapia era duratura, con durata di almeno 6 mesi nel 93% dei casi (n=25) e di almeno 12 mesi nel 71% dei casi (n=13). La durata della risposta (DOR) era compresa fra 2,8 mesi e oltre 24,9 mesi.
- La Parte B, al momento dell’analisi, comprendeva 39 pazienti con carcinoma a cellule di Merkel metastatico confermato dall’esame istologico, mai sottoposti prima a terapia sistemica per malattia metastatica. La percentuale di risposta obiettiva è stata del 62%, con risposta completa nel 14% dei pazienti e risposta parziale nel 48% dei pazienti. Il 67 % dei pazienti ha avuto una sopravvivenza libera da progressione della malattia di 3 mesi.

Il profilo di sicurezza di Avelumab è stato valutato in 1.738 pazienti con tumori solidi, compreso il carcinoma a cellule di Merkel metastatico (N=88), ai quali negli studi clinici è stato somministrato Avelumab 10 mg/kg ogni due settimane:
- 1.738 pazienti con tumori solidi hanno assunto 10 mg/kg ogni 2 settimane. In questa popolazione di pazienti, le reazioni più comuni sono state fatigue (32.4%), nausea (25.1%), diarrea (18.9%), perdita di appetito (18.4%), costipazione (18.4%), reazioni infusionali (17.1%), perdita di peso (16.6%), vomito (16.2%). Le reazioni avverse di grado 3 più comuni sono state anemia (6.0%), dispnea (3.9%), dolore addominale (3.0%), mentre quelle di grado severo sono state le reazioni immuno-correlate e le reazioni infusionali.
L’approvazione della Commissione Europea per Avelumab segue quelle ottenute dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense con procedura accelerata nei primi mesi di quest’anno.
Il programma di sviluppo clinico JAVELIN per Avelumab comprende almeno 30 programmi clinici, oltre 6.300 pazienti e riguarda più di 15 tipi di tumore, tra cui, oltre al carcinoma a cellule di Merkel metastatico, il carcinoma della mammella, il tumore gastrico e della giunzione gastro-esofagea, il tumore della testa e del collo, il linfoma di Hodgkin, il melanoma, il mesotelioma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma ovarico, il carcinoma a cellule renali e il carcinoma uroteliale.
Il Carcinoma a Cellule di Merkel Metastatico è un tumore aggressivo e raro con sviluppo di cellule tumorali nello strato più superficiale della cute, vicino alle terminazioni nervose. Detto anche carcinoma neuroendocrino o carcinoma trabecolare, il Carcinoma a Cellule di Merkel spesso esordisce nelle parti del corpo più esposte al sole, tra cui la testa, il collo e le braccia. Tra i fattori di rischio per il Carcinoma a Cellule di Merkel vi sono l’esposizione prolungata al sole e l’infezione da poliomavirus a cellule di Merkel. Il rischio di sviluppare questo tumore è maggiore in soggetti caucasici di sesso maschile che hanno più di 50 anni. Il Carcinoma a Cellule di Merkel spesso non viene diagnosticato come tale ma viene scambiato con altri tipi di neoplasie cutanee e cresce in maniera esponenziale sulla pelle cronicamente danneggiata dal sole. Le attuali opzioni terapeutiche per il Carcinoma a Cellule di Merkel in Europa comprendono l’intervento chirurgico, la radioterapia e la chemioterapia. La terapia per il Carcinoma a Cellule di Merkel metastatico o di Stadio IV è in genere palliativa.
Avelumab è un anticorpo umano specifico per il ligando-1 della proteina della morte cellulare programmata (PD-L1). Avelumab è stato sviluppato per attivare potenzialmente il sistema immunitario innato e quello adattivo. Si ritiene che legandosi a PD-L1, Avelumab impedisca alle cellule tumorali di utilizzare PD-L1 per proteggersi dall’attacco dei leucociti, quali ad esempio i linfociti T, e pertanto le renda aggredibili da parte delle risposte antitumorali. Avelumab ha dimostrato di indurre citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) in vitro.
Kevin Chin, vice president, Global Clinical Development, Immuno-Oncology, Merck, passa in rassegna i dieci meccanismi immunitari riconosciuti come caratteristici del cancro e potenziali target terapeutici in immuno-oncologia.
«Gli inibitori Egfr - spiega - contrastano il sostenimento della segnalazione proliferativa, gli inibitori della glicolisi aerobica portano a una disregolazione dell'energetica cellulare, i Bh3 mimetici proapoptotici contrastano la resistenza all'apoptosi, gli inibitori Parp influiscono su instabilità e mutazioni del genoma, gli inibitori di trasduzione del segnale Vegf riducono l'induzione dell'angiogenesi, gli inibitori di Hgf/c-Met bloccano l'attivazione dei processi di invasione e metastatizzazione, farmaci selettivi anti-infiammatori diminuiscono l'infiammazione promossa dal tumore, gli inibitori della telomerasi contrastano la capacità di immortalità replicativa, gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti incidono sui geni soppressori di crescita, l'attivazione immunitaria con anticorpi anti-Ctla4 frena i processi messi in atto dal tumore per evitare la sua distruzione da parte del sistema immunitario. Ciò porta all'identificazione di sei diverse classi di farmaci immuno-oncologici», spiega Chin.
Più in dettaglio: la terapia cellulare adottiva (con cellule T autologhe o Car-T), vaccini anti-cancro (antigene specifici o basati sulle cellule), attivatori delle cellule T (Ox40/Cd134, Cd40, 4-1Bb/4-1Bbl9), terapia virale oncolitica (talimogen laherparepvec), immuno-modulatori (indoleamina, citochine, Csf-1, anticorpi monoclonali, malattie infiammatorie immuno-mediate [Imids]) e inibitori dei checkpoint immunitari (Ctla-4, Pd-1/Pd-L1, Tim3, Lag3). Per spiegare come questi ultimi "rilascino i freni" posti dal tumore al sistema immunitario, Chin prende a esempio il capostipite, ipilimumab.
«La cellula T a riposo viene attivata quando il Tcr (T-cell receptor) e il Cd28 (molecola di membrana costimolatoria) interagiscono rispettivamente con l'Hla (antigene di istocompatibilità) e il B7 (molecola costimolatoria) delle cellule presentanti gli antigeni (Apc) del tumore. Tuttavia il legame di B7 al recettore Ctla-4 (cytotoxic T lymphocyte associated molecule-4) del linfocita T blocca il secondo segnale, con inattivazione del sistema immunitario. Ipilimumab, anticorpo anti-Ctla-4, elimina il legame con B7, ripristinando la situazione di partenza e quindi l'attivazione delle cellule T antitumorali».
Così si arriva ad Avelumab, primo trattamento approvato per il mMcc,
un cancro della pelle raro e aggressivo, con prognosi molto sfavorevole e una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%. «Si tratta di un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 anti-Pd-L1 completamente umano», riprende Chin. «Il tumore, tramite l'interazione della propria molecola Pd-L1 con la Pd-1 del linfocita T, comunica di non essere attaccato. Avelumab agisce legando Pd-L1, inibendo le interazioni Pd-1/Pd-L1, lasciando intatta la pathway Pd1/Pd-L2 e inducendo una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Adcc) contro la cellule tumorali».
«L'eziologia della patologia non è chiarita», afferma Schadendorf. «Vi è una parte di casi con alterazioni genetiche e un'altra senza mutazioni riconoscibili. Si presenta soprattutto nei soggetti più giovani e in quelli molto anziani e vi è un aumento di incidenza nelle ultime 2-3 decadi. Di solito si manifesta come un nodulo apparentemente non pericoloso che poi ha una rapida crescita nel giro di un anno. Fattori di rischio sono l'età avanzata, l'esposizione al sole e condizioni di immunosoppressione (trapianti). È stato anche identificato un Poliomavirus associato alla malattia e dotato di antigene T, rilevabile in circolo e utilizzabile come marker per valutare la risposta alla terapia. Le alterazioni genetiche e/o la presenza del Poliomavirus rendono il tumore visibile al sistema immunitario. La maggior parte dei pazienti presenta un basso numero di cellule T e ha maggiori probabilità di progressione tumorale. Nel giro di pochi mesi si hanno recidive locali, con noduli circostanti e, dopo invasione dei linfonodi da parte delle cellule tumorali, metastasi in altri organi, con prognosi sfavorevole».
Nel 33% dei casi, i pazienti che hanno assunto Avelumab hanno mostrato una regressione totale o parziale del tumore.
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19/02/2018 Arturo Bandini

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