(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) Comitato europeo per i medicinali ad uso umano (CHMP). La domanda all’EMA è basata sui risultati dello studio cardine di fase III ENLIVEN su pexidartinib, il primo studio controllato verso placebo di una terapia sperimentale sistemica in pazienti con TGCT, che ha raggiunto il suo endpoint primario di risposta globale. I risultati dello studio di fase III ENLIVEN sono stati presentati al Meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2018.
"Siamo lieti del fatto che la valutazione della nostra domanda per l’autorizzazione di pexidartinib in Europa sia ora in corso e non vediamo l'ora di lavorare con l'EMA per mettere a disposizione dei pazienti con TGCT accuratamente selezionati la prima terapia sistemica approvata", ha affermato Dale Shuster, Ph.D, Direttore Esecutivo del Global Oncology R & D di Daiichi Sankyo.
Il tumore tenosinoviale a cellule giganti è una rara forma di neoplasia, generalmente non metastatica, ma che può essere localmente aggressiva; colpisce le membrane sinoviali, le borse e le guaine tendinee, provocando gonfiore, dolore, rigidità e ridotta mobilità in corrispondenza dell’articolazione interessata. La terapia primaria per il TGCT prevede un intervento chirurgico per l'asportazione del tumore. Tuttavia, nei pazienti affetti da forme recidivanti, difficili da trattare o diffuse, in cui il tumore può avvolgere l'osso, i tendini, i legamenti ed altre componenti dell'articolazione, diventa più complicato rimuoverlo o ridurlo mediante interventi di resezione chirurgica. Nei casi più gravi, ulteriori interventi di resezione e artroplastica possono portare a danni significativi all’articolazione, disabilità funzionali invalidanti e ridotta qualità di vita, fino a dover considerare un'amputazione.
"Siamo entusiasti del potenziale di pexidartinib, un'altra terapia mirata scoperta da Plexxikon - ha dichiarato Gideon Bollag, Ph.D., Amministratore delegato di Plexxikon Inc., centro di R&S sulle “small molecules” di Daiichi Sankyo a Berkeley, in California - Il nostro processo di scoperta dei farmaci utilizza dati sulla struttura molecolare ed una biblioteca specializzata per lo screening, con struttura simile ad un’impalcatura per identificare e ottimizzare nuove molecole candidate".
La New Drug Application (NDA) per pexidartinib è attualmente in fase di Valutazione Prioritaria negli Stati Uniti, e la FDA dovrebbe prendere una decisione in merito all'approvazione entro il 3 agosto 2019.
ENLIVEN, è lo studio di Fase III, multicentrico, globale, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato pexidartinib in pazienti con TGCT sintomatico in stadio avanzato, nei quali l'asportazione chirurgica del tumore avrebbe comportato un potenziale peggioramento della limitazione funzionale o una morbilità severa. La prima parte dello studio, la fase in doppio cieco, ha arruolato 120 pazienti che sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pexidartinib alla dose di 1000 mg al giorno, o placebo, per 2 settimane, seguita da 800 mg di pexidartinib al giorno per 22 settimane, allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza di pexidartinib rispetto al placebo. L'endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti che otteneva una risposta completa o parziale dopo 24 settimane di trattamento (Settimana 25), valutata sulla base di una lettura centralizzata delle immagini della risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1. I principali endpoint secondari includevano l’estensione dei movimenti, la risposta in termini di volume del tumore, la funzionalità fisica secondo il sistema PROMIS, la rigidità e le misure di riduzione del dolore.
Lo studio ENLIVEN ha raggiunto l’endpoint primario di risposta globale. Nello studio ENLIVEN, la tossicità epatica è stata più frequente con pexidartinib che con placebo (AST o ALT ≥3 x LSN: 33%, bilirubina totale ≥2 x LSN: 5%, N=61). Sette pazienti hanno interrotto il trattamento con pexidartinib a causa di eventi avversi (EA) epatici, quattro dei quali erano EA gravi, non fatali, con aumento della bilirubina ed uno è durato ~7 mesi. Negli studi di sviluppo sull'utilizzo di pexidartinib sono stati osservati due casi di tossicità epatica severa (uno ha richiesto il trapianto epatico e uno ha portato al decesso).

Il tumore tenosinoviale a cellule giganti
Il tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT), definito anche sinovite villonodulare pigmentosa (PVNS) o tumore a cellule giganti della guaina tendinea (GCT‑TS), è una rara forma di neoplasia, generalmente non metastatica, ma che può essere localmente aggressiva; colpisce le membrane sinoviali, le borse e le guaine tendinee, provocando gonfiore, dolore, rigidità e ridotta mobilità in corrispondenza dell’articolazione interessata. Sulla base degli studi condotti in tre Paesi, l'incidenza stimata di TGCT è da 11 a 50 casi per milione all’anno. Il TGCT è classificato in due tipi: “localizzato”, che è il più comune e corrisponde al 90% dei casi, e “diffuso”, riscontrabile nel restante 10% dei casi. 5,6
La terapia primaria per il TGCT prevede un intervento chirurgico per l'asportazione del tumore. Tuttavia, nei pazienti affetti da forme recidivanti, difficili da trattare o diffuse, in cui il tumore può avvolgere l'osso, i tendini, i legamenti ed altre componenti dell'articolazione, diventa più complicato rimuoverlo o ridurlo mediante interventi di resezione chirurgica.
Nei casi più gravi, ulteriori interventi di resezione e artroplastica possono portare a danni significativi all’articolazione, disabilità funzionali invalidanti e ridotta qualità di vita, fino a dover considerare un'amputazione. I tassi di recidiva nel TGCT localizzato sono stimati fino al 15% a seguito di resezione completa. La frequenza di recidive per un TGCT diffuso può essere compresa tra 20 e 50%, a seguito di resezione completa.
Il tumore tenosinoviale a cellule giganti può colpire a tutte le età, ma si riscontra più spesso in soggetti sotto i 40 anni e, nella sua forma localizzata, è diagnosticato tipicamente in pazienti di età compresa tra i 30 e i 50 anni.

Pexidartinib
Pexidartinib è una piccola molecola sperimentale, innovativa, ed è un potente inibitore orale del recettore del cosiddetto 'fattore stimolante le colonie-1' (CSF-1), una proteina che svolge un ruolo chiave nel processo di proliferazione di cellule anomale nella membrana sinoviale che sono responsabili di TGCT. Pexidartinib inibisce anche c‑kit e FLT3‑ITD. È stato scoperto da Plexxikon Inc., il centro di R&S sulle piccole molecole di Daiichi Sankyo.
Pexidartinib ha ottenuto la Valutazione prioritaria per il trattamento di pazienti adulti con tumore tenosinoviale a cellule giganti sintomatico, associato a morbilità severa o limitazioni funzionali e non suscettibile di miglioramenti con la chirurgia; la designazione di terapia fortemente innovativa (Breakthrough Therapy) per il trattamento di pazienti con sinovite villonodulare pigmentosa (PVNS) o tumore a cellule giganti della guaina tendinea (GCT‑TS), nei quali la resezione chirurgica potrebbe provocare un potenziale peggioramento della limitazione funzionale o una morbilità severa, nonché la designazione di farmaco orfano per PVNS/GCT‑TS da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Pexidartinib ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento di TGCT dalla Commissione Europea.

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05/04/2019 Andrea Sperelli

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