(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) lavoro è stato fornito dai ricercatori italiani: co-primo e co-senior author sono, infatti, il dott. Nicola Ticozzi ed il prof. Vincenzo Silani dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano – Università degli Studi di Milano. Altro co-senior author italiano del lavoro è il prof. Adriano Chiò dell’Università di Torino. Due importanti Consorzi italiani di Centri dedicati alla ricerca di geni responsabili della SLA hanno fornito un contributo essenziale: SLAGEN, coordinato da V. Silani ed ITALSGEN, coordinato da A. Chiò.
«La SLA – spiega Silani - è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli), determinando una paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La malattia è letale in 3-5 anni e, a tutt’oggi, non esiste terapia efficace».
«L’attuale mancanza di farmaci in grado di curare la SLA è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze circa le cause e i meccanismi che determinano la malattia» – aggiunge Chiò. Negli ultimi anni gli studi sulla genetica della SLA hanno iniziato a delucidare questi meccanismi, consentendo la creazione di modelli animali di malattia su cui sperimentare nuovi farmaci.
«Nello studio pubblicato su “Neuron” - precisa Ticozzi – i ricercatori hanno messo a punto una metodica innovativa, che consente di confrontare migliaia di varianti genetiche tra pazienti ed individui sani e di identificare con certezza le mutazioni responsabili della malattia. Studiando il DNA di oltre 35.000 pazienti affetti da SLA e di più di 100.000 soggetti sani, i ricercatori hanno scoperto nuove mutazioni nel gene KIF5A, che codifica per l’isoforma 5A della kinesina».

«Le kinesine – aggiunge la dott.ssa Antonia Ratti, ricercatrice della Università degli Studi di Milano operante in Auxologico, co-autore del lavoro - sono proteine fondamentali per il funzionamento dei neuroni, poiché trasportano lungo l’assone molecole essenziali e organelli verso le sinapsi. Le mutazioni in KIF5A sembrano impedire un corretto legame tra la kinesina 5A e le proteine da essa trasportate, con conseguente degenerazione degli assoni e dei dendriti delle cellule motoneuronali».
«La scoperta delle mutazioni in KIF5A – precisa la dott.ssa Cinzia Gellera della Fondazione Irccs Istituto Neurologico C. Besta, co-autore del lavoro - suggerisce che alterazioni nel citoscheletro e nel trasporto assonale possano essere determinanti nel causare la SLA. Sarà quindi di estremo interesse studiare questo nuovo meccanismo patogenetico nell’obiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci».
«L’ulteriore particolare interesse di questa scoperta – continua Vincenzo Silani - risulta nel fatto che mutazioni in due diverse regioni dello stesso gene possono essere responsabili di malattie diverse. La paraparesi spastica ereditaria e la Charcot-Marie-Tooth tipo 2 erano già associate, infatti, a KIF5A ma la scoperta è che anche la SLA può dipendere dallo stesso gene. Una mutazione in porzioni diverse dello stesso gene può dare origine, quindi, con meccanismi diversi ad un danno diversificato nella stessa cellula. Questa rappresenta, di per sé stessa, una rilevante acquisizione di portata biologica straordinaria per la comprensione di diverse malattie».
«Anche l’esordio clinico dei pazienti SLA con mutazione in KIF5A – precisa il Ticozzi – è anticipata a 46,5 anni rispetto agli usuali 65,2 con una sopravvivenza di quasi 10 anni che risulta, appunto, incrementata rispetto ai canonici 20 – 36 mesi».
«Il notevole risultato raggiunto anche per l’ azione combinata di un innumerevole numero di Centri e Laboratori dedicati nel mondo, sottolinea la necessità di una collaborazione divenuta ora planetaria per sconfiggere la SLA», afferma Silani che insieme a Chiò ha posizionato l’Italia nel progetto MinE, un ambizioso studio volto al sequenziamento completo del DNA di un numero considerevole di pazienti italiani affetti da SLA per decifrare mutazioni patogenetiche della malattia nella sua espressione sporadica per impostare una terapia personalizzata.
Un’altra recente ricerca è giunta all’individuazione di un gene coinvolto nell'esordio della SLA.
Il gene, denominato Matrin3 e localizzato sul cromosoma 5, è stato scoperto in diverse ampie famiglie con più membri affetti da SLA e da demenza frontotemporale. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista internazionale Nature Neuroscience, che ha addirittura dedicato la propria copertina all'evento. La scoperta di un nuovo gene implicato nell’eziologia della SLA fornisce informazioni fondamentali per l’identificazione dei meccanismi della degenerazione dei motoneuroni e avvicina la possibilità di nuove terapie mirate, grazie all’individuazione di vie cellulari suscettibili di interventi terapeutici.
La scoperta è stata possibile grazie all’utilizzazione di nuove tecniche di sequenziamento dell’intero esoma (exome sequencing), cioè della parte del DNA che codifica per le proteine. La proteina Matrin3 è una proteina che lega il DNA e condivide domini strutturali con altre proteine che legano l’RNA, come FUS e TDP43 che sono anch’esse implicate nella SLA. Lo studio è stato eseguito su 108 casi (32 italiani, raccolti dai centri SLA aderenti al consorzio ITALSGEN). Per accertare l’assenza di mutazioni in soggetti sani, il gene Matrin3 è stato poi sequenziato in circa 5190 controlli sani, 1242 dei quali italiani.
Tutti i dati di sequenza degli esomi ottenuti con questa ricerca sono stati resi di dominio pubblico per poter essere utilizzati da altri ricercatori in tutto il mondo per ulteriori ricerche. La scoperta di questo nuovo gene rappresenta pertanto una svolta fondamentale per la comprensione di questa terribile patologia ed offre prospettive per l’identificazione di terapie per il suo trattamento.
Gli autori di questa eccezionale scoperta di un nuovo gene associato alla SLA sono un gruppo di ricercatori italiani del consorzio ITALSGEN (che riunisce 14 centri universitari ed ospedalieri italiani che si sono uniti per la lotta contro la SLA), coordinati dal professor Adriano Chiò (Centro SLA del Dipartimento di Neuroscience ‘Rita Levi Montalcini’ dell'ospedale Molinette della Città della Salute e della Scienza e dell'Università di Torino), dalla dottoressa Gabriella Restagno (Laboratorio di Genetica Molecolare dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Scienza e della Salute di Torino) e dal professor Mario Sabatelli (dell’Istituto di Neurologia – Centro SLA dell’Università Cattolica-Policlinico A. Gemelli di Roma), in collaborazione con il dottor Bryan Traynor (neurologo dell’NIH di Bethesda – Washington).
La ricerca è stata finanziata per la parte italiana da AriSLA – Fondazione Italiana di ricerca per la SLA nell’ambito del progetto SARDINIALS, dalla Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca e lo Sport Onlus, dalla FIGC Federazione Italiana Giuoco Calcio, dal Ministero della Salute e dalla Comunità Europea nell’ambito del 7° Programma Quadro.
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22/03/2018 Andrea Sperelli

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