(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) tessuti muscolari e, come per la altre forme di distrofia muscolare, attualmente non beneficia di una cura efficace.
La scienza è a conoscenza che un ruolo chiave nella distrofia miotonica lo gioca l'Rna, responsabile della trasmissione dei messaggi genetici dal nucleo alla parte esterna delle cellule. Ogni cellula produce il proprio Rna, ma, nella distrofia miotonica, il gene difettoso fa produrre un Rna tossico, che impedisce a d alcune proteine di esplicare normalmente le loro funzioni.
Lo studio statunitense, pubblicato sulla rivista specializzata “Science”, ha dimostrato che la rigidità delle mani, caratteristica dei malati distrofici, è causata dall'accumulo nell'organismo di una proteina della famiglia Musclebind.
Nelle cellule dei topi, infatti, si mostravano depositi visibili di tale proteina, indotti dall'azione dell'Rna difettoso.
La squadra di ricercatori statunitensi ha iniettato nei roditori la molecola sintetica, denominata oligonucleotide “Morfolino” antisenso, che, mimando una sequenza del codice genetico, riesce a infrangere questi depositi proteici e a ripristinare il corretto funzionamento delle proteine bloccate dall'Rna difettoso.
Il “Morfolino” è stato appositamente studiato per “incollarsi” all'Rna tossico, neutralizzandone l'azione deleteria: nei muscoli dei topi questa sostanza ha liberato le proteine bloccate, che sono tornate a comportarsi normalmente.
Il direttore dello studio americano, il neurologo Charles Thornton, afferma che la scoperta può, in linea teorica, portare a sviluppare farmaci efficaci contro la distrofia miotonica e può ridurre i sintomi della patologia anche dopo che si sono manifestati.
Non bisogna però correre troppo avanti né ingenerare speranze eccessive e premature nei malati distrofici: nei topi la distrofia ha una sintomatologia meno severa rispetto all'uomo e comunque, come ha ricordato anche Thornton, non si è ancora riusciti a correggere il difetto genetico alla base della distrofia miotonica.
Nonostante le cautele e i necessari ulteriori studi in materia, la comunità scientifica ha molto apprezzato il lavoro della University of Rochester, reputandolo il più interessante e promettente degli ultimi tempi in materia di distrofia muscolare.
Un accordo di licenza tra l'Universita' La Sapienza di Roma e la Amsterdam Molecular Therapeutics consentira' di sviluppare, produrre e commercializzare una nuova terapia genica della Distrofia Muscolare di Duchenne (Dmd). Il prodotto si basera' sulla tecnologia dell'exon skipping con 'Rna antisenso' ideata dall'equipe di Irene Bozzoni. L'accordo di licenza esclusiva consentira' a La Sapienza di mantenere la proprieta' intellettuale del brevetto e alla Amsterdam Molecular Therapeutics (Amt), leader nelle biotecnologie nel campo della terapia genica, di acquisire il know-how della ricerca di base destinando, cosi', tutte le risorse allo sviluppo industriale fino alla commercializzazione.
La nuova tecnica si basa sulla possibilita' di curare la distrofia muscolare di Duchenne, malattia genetica determinata da alterazioni del gene che codifica per una proteina strutturale del muscolo (la distrofina), non modificando il Dna bensi' l'Rna trascritto dal gene mutato.
"Sono doppiamente soddisfatta per questo accordo- afferma Irene Bozzoni, del Dipartimento di Genetica e Biologia Molecolare de La Sapienza-, da una parte perche' esso permette di dare slancio ad una iniziativa d'interesse sociale per lo sviluppo della quale era indispensabile trovare un interlocutore industriale, dall'altra perche' questi risultati sono il coronamento di molti anni di ricerca dedicata a scoprire i meccanismi di base del funzionamento dell'Rna. Proprio grazie a questi studi siamo riusciti a trovare una soluzione per la cura di una patologia molto grave".
Grazie all'uso di molecole "antisenso", il gruppo di Irene Bozzoni e' riuscito ad escludere dall'Rna la porzione mutata e a ripristinare la sintesi della proteina mancante. Tali studi, che sono stati finanziati negli anni dalla Fondazione Telethon e da Parent Project, hanno dimostrato efficacia terapeutica sul modello animale del topo distrofico. Il risultato ottenuto dall'equipe di Irene Bozzoni per la Duchenne consente all'Universita' italiana di posizionarsi, in questo ambito, tra i primi posti a livello europeo, secondi solo all'Olanda. L'exon skipping rappresenta una delle tecniche piu' promettenti del momento e sulla quale si stanno impegnando diversi gruppi di ricerca nel mondo. In Italia Parent Project e' tra i finanziatori degli studi di Irene Bozzoni dal 2003, in particolare nella fase pre-clinica della ricerca, ovvero la sperimentazione effettuata sul topo mdx come modello animale per la distrofia di Duchenne. L'impegno dell'associazione e' ora quello di favorire l'avvio di un trial clinico anche in Italia.

Nuovi e importanti sviluppi nelle terapie per la distrofia muscolare di Duchenne
I risultati delle sperimentazioni condotte con l’exon-skipping, dimostrano l’efficacia e la non tossicità della terapia che si sta sviluppando. Prosensa, nota società biofarmaceutica olandese, in occasione del convegno annuale della World Muscle Society, ha annunciato ufficialmente il completamento del trial clinico di fase 2 condotto con la tecnica dell’exon-skipping su 12 pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Gli importanti risultati ottenuti con la somministrazione sistemica (direttamente nella circolazione sanguigna) dell’oligonucleotide antisenso (AON) PRO-051 da Prosensa, che ha il merito di aver avviato il primo studio clinico nel 2006, consentono ai ricercatori di avviare a breve il proseguimento del trial in fase 3.
Nell’ottica di una terapia genica per la DMD, l’ostacolo più importante è rappresentato dalle enormi dimensioni del gene della distrofina: 2.4 Mb, il più grande gene contenuto nel nostro DNA. Ciò fa sì che la classica sostituzione genica non si presenta come un approccio possibile. Nel corso degli anni, sono state ideate diverse strategie alternative tra cui quella dell’exon skipping, una tecnica che mira ad eliminare il “danno molecolare” modificando direttamente l’RNA messaggero che codifica per la distrofina.
L’oligonucleotide PRO-051 di tipo 2-O-methyl, è progettato per effettuare uno “skipping” (l’eliminazione) dell’esone 51. In teoria, questa tecnica potrebbe essere applicata al 13% dei casi di DMD. I risultati ottenuti, ad eccezione del gruppo di pazienti in cui la dose di oligonucleotide ricevuta è molto bassa, mostrano chiaramente che la somministrazione sottocutanea di PRO-051 induce effettivamente la produzione di nuova distrofina e che la quantità di proteina prodotta risulta essere dosaggio dipendente. Un altro dato importante è la non tossicità della terapia: il trattamento è stato ben tollerato da tutti i pazienti ed i ricercatori non hanno osservato nessun effetto secondario rilevante.
In occasione del convegno anche la società biofarmaceutica americana AVI BioPharma ha annunciato di aver completato con successo il trial di fase 1 per la somministrazione via intramuscolare dell’oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morpholino denominato AVI-4658. I risultati sono stati pubblicati online sulla rivista scientifica “The Lancet”. Lo studio realizzato anche in questo caso con la tecnica dell’exon skipping per l’eliminazione dell’esone 51, è stato condotto a Londra dal Consorzio MDEX guidato dal professor Francesco Muntoni.
Anche in questo studio lo scopo primario è dimostrare la sicurezza, o meglio la non tossicità, di AVI-4658 in questo tipo di terapia molecolare e mettere a punto la dose necessaria della “molecola-farmaco”. Con l’ufficializzazione dei dati è giunto anche l’annuncio che i ricercatori hanno già avviato il proseguimento del trial: una fase 1b/2 per la somministrazione sistemica di AVI-4658. La sperimentazione sarà condotta sempre a Londra, durerà 12 mesi e valuterà sia l’efficacia che la farmacocinetica (l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione della molecola) della terapia.
Prosensa, con la conclusione positiva di questa seconda fase del trial, ha annunciato di aver già sottoposto il protocollo di sperimentazione della fase 3 alle agenzie regolatrici competenti. Il prossimo trial sarà avviato a livello internazionale (multicentrico) e darà il via alla collaborazione avviata tra Prosensa ed il Registro Globale Pazienti DMD del TreatNMD (Translational Research in Europe for the Assessment and Treatment of Neuromuscular Disease). Questo accordo prevede che per la progettazione dei suoi futuri trials, Prosensa utilizzerà i dati clinici e genetici forniti (in forma anonima) dai Registri Nazionali Pazienti DMD che afferiscono al progetto Registro Globale TreatNMD. A questa collaborazione partecipano 21 paesi diversi nel mondo e, ad oggi, il Registro Pazienti DMD/BMD avviato più di un anno fa da Parent Project Onlus, è il registro attivo di riferimento in Italia.

La Distrofia Muscolare di Duchenne e Becker è una malattia rara, la forma più grave delle distrofie muscolari, che colpisce 1 su 3.500 maschi e si manifesta in età pediatrica. Si stima che in Italia ci siano 5.000 persone affette dalla patologia, per la quale attualmente non esiste una cura specifica, ma un trattamento da parte di una equipe multidisciplinare che ha permesso di migliorare le condizioni generali e raddoppiare le aspettative di vita.

Parent Project Onlus, nasce nel 1996 per sconfiggere questa grave distrofia muscolare attraverso la promozione e il finanziamento della ricerca scientifica. Obiettivo primario dell’associazione è la formazione e il sostegno per le famiglie coinvolte dalla malattia. Dal 2002, grazie al Centro Ascolto Duchenne, finanziato dall’ISMA (Istituti Santa Maria in Aquiro di Roma), è attivo un servizio gratuito che fornisce informazioni dedicate ai familiari e a tutti gli specialisti interessati all’approfondimento.

Centro Ascolto Duchenne Parent Project Onlus
Numero Verde 800 943 333
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18/09/2009 Marco Messina

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