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“In base ai risultati conseguiti, il trattamento con golimumab rappresenta una grande speranza persino per i pazienti affetti da AR che hanno interrotto in precedenza la terapia con altri inibitori del TNF - ha affermato Joseph S. Smolen, direttore del Dipartimento di Reumatologia, Università di Medicina di Vienna, e coordinatore del trial. - In effetti, è il primo studio clinico controllato che dimostra l’efficacia di un inibitore del TNF ove altri agenti analoghi hanno fallito. Pertanto, golimumab rappresenta un’opzione terapeutica interessante per i numerosi soggetti che devono affrontare le conseguenze di questa malattia debilitante”.
Nell’ambito dello studio GOlimumab After Former anti-TNF Therapy Evaluated in RA (GO-AFTER), il 35 e il 38% dei pazienti trattati rispettivamente con golimumab 50 e 100 mg hanno conseguito l’endopoint primario corrispondente a un miglioramento dei sintomi dell’artrite pari almeno al 20% (ACR 20) alla settimana 14, in confronto al 18% dei soggetti trattati con placebo (p < 0,001). Questi risultati sono stati mantenuti per sei mesi.
È importante sottolineare che, all’interno del 58% dei pazienti che avevano interrotto in precedenza la terapia anti-TNF-alfa a causa della mancanza di efficacia, il 36% dei soggetti trattati con golimumab 50 mg e il 43% dei soggetti trattati con golimumab 100 mg hanno ottenuto una risposta ACR 20, in confronto al 18% dei pazienti trattati con placebo (rispettivamente, p = 0,006 per il gruppo di trattamento con 50 mg e p < 0,001 per il gruppo di trattamento con 100 mg).
In ogni gruppo della sperimentazione, i pazienti hanno continuato a ricevere dosi fisse di metotrexate (MTX), sulfasalazina (SSZ) e/o idroclorochina (HCQ), se tali soggetti assumevano questi farmaci al momento della visita basale.
“Quando trattiamo i pazienti affetti da artrite reumatoide progressiva, il nostro obiettivo è attenuare il dolore e migliorare la funzione fisica - ha sostenuto Jonathan Kay, direttore dell’Unità di Reumatologia, Massachusetts General Hospital, Professore associato di Medicina alla Harvard Medical School e tra gli sperimentatori principali dello studio - Siamo incoraggiati dai risultati emersi da questi studi clinici, in base ai quali è possibile ipotizzare che il trattamento con golimumab possa offrire un beneficio significativo a una popolazione crescente di pazienti affetti da AR che hanno sperimentato in precedenza l’impiego di inibitori del TNF”.
In entrambi i gruppi di trattamento con golimumab, i pazienti hanno manifestato anche un miglioramento significativo della funzione fisica e dell’attività della malattia per sei mesi, secondo quanto valutato in base rispettivamente al questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e al punteggio riguardante l’attività della malattia (Disease Activity Score - DAS28).
Alla settimana 24, il 52% dei pazienti del gruppo in trattamento combinato con le due dosi di golimumab ha evidenziato un miglioramento clinicamente rilevante della funzione fisica (miglioramento del punteggio ottenuto nel questionario HAQ pari almeno a 0,25 a partire dalla visita basale), in confronto al 34% dei soggetti trattati con placebo (p < 0,001). Il questionario HAQ consente di valutare il grado di difficoltà di un paziente nel compiere determinati compiti nell’ambito di otto aree funzionali (vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, allungare la mano o il braccio, afferrare un oggetto e altre attività della vita quotidiana). Inoltre, a sei mesi, più della metà dei pazienti del gruppo in trattamento combinato con golimumab è stata classificata come soggetti responder in base al punteggio DAS28 [utilizzando la concentrazione della proteina C-reattiva (PCR) oppure la velocità di eritrosedimentazione (VES)], in confronto rispettivamente al 23 e al 25% dei soggetti trattati con placebo, il che denota miglioramenti dei livelli di attività della malattia.
Inoltre, due studi clinici indipendenti di fase 3, presentati anche all’EULAR, hanno valutato l’impiego di golimumab in pazienti con AR mai trattati in precedenza con metotrexate (GO-BEFORE), nonché in soggetti con AR attiva malgrado la terapia a base di metotrexate (GO-FORWARD).
“Golimumab può apportare benefici a un ampio gruppo di pazienti, offrendo un trattamento sottocutaneo mensile per l’AR - ha affermato Robert J. Spiegel, chief medical officer dello Schering-Plough Research Institute. - Questi risultati costituiscono una pietra miliare importante per golimumab, dato che in Schering-Plough desideriamo ampliare l’impegno in immunologia e speriamo di diventare in futuro un’azienda leader nella comunità reumatologica”.
I risultati di due studi clinici di fase III mostrano che i pazienti sottoposti ogni quattro settimane a iniezioni sottocutanee (SC) di golimumab (CNTO 148) 50 e 100 mg – un farmaco sperimentale – hanno ottenuto miglioramenti significativi della funzionalità fisica, della qualità di vita legata alla salute (HRQOL) e della resistenza alla fatica. I dati, provenienti da studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo su pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) da moderata a severa sono stati presentati in occasione del Congresso annuale dell’American College of Rheumatology (ACR). Il primo studio riguardava pazienti già trattati in precedenza con farmaci contro il fattore di necrosi tumorale (TNF), il secondo pazienti con malattia attiva nonostante il trattamento in corso con metotrexate.
«Oltre alla riduzione dei segni e dei sintomi, questi dati dimostrano un miglioramento di importanti indici di abilità funzionali e della qualità di vita» ha affermato Jonathan Kay, direttore dell’Unità di Reumatologia, Massachusetts General Hospital, Professore associato di Medicina alla Harvard Medical School e tra gli sperimentatori principali dello studio. «I risultati confermano il potenziale beneficio di golimumab in pazienti già trattati con terapie anti-TNF o metotrexate».
Nello studio GOlimumab After Former anti-TNF Therapy Evaluated in RA (GO-AFTER) sono stati studiati due dosaggi di golimumab, 50 e 100 mg, in pazienti con AR in fase attiva e già trattati precedentemente con farmaci anti-TNF, ma nei quali tali trattamenti erano stati sospesi a causa di una mancanza di efficacia (58 per cento), intolleranza (17 per cento) o altre ragioni (40 per cento).
I pazienti hanno continuato ad assumere dosi fisse di metotrexate, sulfasalazina e/o idroclorochina se assumevano questi farmaci al momento della visita basale. I pazienti in trattamento con golimumab che hanno interrotto la terapia precedente anti-TNF per qualunque ragione hanno manifestato miglioramenti significativi della funzionalità fisica, misurata in base al questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ). Tale strumento consente di valutare il grado di difficoltà di un paziente nello svolgere determinati compiti nell’ambito di otto aree funzionali (vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, allungare la mano o il braccio, afferrare un oggetto e altre attività della vita quotidiana).
Alla settimana 24, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente rilevante (miglioramento del punteggio ottenuto nel questionario HAQ pari almeno a 0,25 a partire dalla visita basale) è stata significativamente maggiore nei soggetti trattati con golimumab rispetto a quelli trattati con placebo. Nel gruppo combinato dei pazienti in trattamento con le due dosi di golimumab, più della metà (52 per cento) ha raggiunto questo risultato in confronto al 34 per cento dei soggetti trattati con placebo (p < 0,001). Sempre alla settimana 24, i pazienti in trattamento con golimumab hanno manifestato un miglioramento medio del punteggio ottenuto nel questionario HAQ pari a 0,27 ± 0,51 in confronto allo 0,05 ± 0,51 dei soggetti del gruppo placebo (p < 0,001). È importante sottolineare che tra i pazienti che avevano sospeso la precedente terapia anti-TNF a causa della mancanza di efficacia, quelli trattati con golimumab hanno manifestato un miglioramento medio pari a 0,23 ± 0,50 del punteggio HAQ in confronto allo 0,06 ± 0,51 nei pazienti del gruppo placebo (p < 0,05).
Alla settimana 24, nel gruppo combinato in trattamento con golimumab si è ottenuto inoltre un miglioramento significativamente maggiore dell’affaticamento, 6,8 ± 11,4 contro 3,0 ± 9,7 nel gruppo placebo (p < 0,001). I pazienti sono stati valutati mediante la scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F), un questionario in 13 punti che consente di valutare l’affaticamento riferito dal paziente e il suo impatto sulla funzionalità e sulle attività quotidiane.
Un secondo studio di fase III anch’esso presentato all’ACR, GOlimumab FOR subjects With Active RA Despite Methotrexate (GO-FORWARD) ha valutato l’impiego di golimumab 50 e 100 mg in pazienti con AR attiva e trattati in precedenza con metotrexate. Anche in questo studio i pazienti hanno riferito un miglioramento significativo della resistenza alla fatica. Alla settimana 24, il miglioramento medio del punteggio ottenuto nel questionario FACIT-F è stato pari a 7,2 ± 8,6 nel gruppo combinato in trattamento con golimumab contro un miglioramento di 2,2 ± 9,5 tra i pazienti trattati con solo metotrexate (p < 0,001).
Secondo la Arthritis Foundation, oltre a provocare dolore articolare e gonfiore, l’AR può rendere difficoltoso lo svolgimento delle attività quotidiane ed è frequentemente associata a scarsa resistenza alla fatica. «I pazienti affetti da AR dicono spesso che il facile affaticamento è uno dei sintomi per loro più frustranti perché rende difficile lavorare e partecipare ad attività sociali» ha sostenuto Mark Genovese, docente alla Stanford University School of Medicine e sperimentatore principale dello studio. «Una riduzione della facile affaticabilità potrebbe costituire un beneficio straordinario e avere in impatto significativo sulle vite dei pazienti colpiti da questa malattia».
Fino alla settimana 24, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con le due dosi di golimumab più metotrexate hanno manifestato un miglioramento significativo della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con solo metotrexate. A 24 settimane, il 70 per cento dei soggetti in trattamento con golimumab più metotrexate ha ottenuto un miglioramento clinicamente rilevante della funzionalità fisica in confronto al 39 per cento dei pazienti sottoposti alla monoterapia con metotrexate (p <0,0001). Sempre alla settimana 24, nel gruppo in trattamento combinato con golimumab si è ottenuto un miglioramento medio del punteggio HAQ pari a 0,46 ± 0,53 contro lo 0,13 ± 0,58 nei pazienti che ricevevano solo metotrexate (p < 0,001).
I pazienti trattati con golimumab hanno manifestato anche miglioramenti significativi della HRQOL, valutati mediante i punteggi relativi alla componente fisica (PCS) e a quella mentale (MCS) del questionario SF-36. Nel gruppo sottoposto alla terapia combinata con golimumab più metotrexate, il miglioramento medio del punteggio PCS alla settimana 14 è stato pari a 7,7 ± 8,1 contro un miglioramento di 2,5 ± 0,53 nel gruppo in monoterapia con metotrexate (p < 0,001). L’SF-36 è un questionario a 36 voci che permette di valutare l’impatto della malattia in otto aree: funzionalità fisica, dolore, vitalità, funzionalità sociale, funzionalità psicologica, percezione dello stato di salute generale e limitazioni di ruolo legate alla salute fisica e allo stato emotivo. Punteggi più bassi sono indice di una funzionalità e un benessere inferiori.
La Biologics License Application (BLA) e la Marketing Authorization Application (MAA) per golimumab sono state sottoposte rispettivamente alla Food and Drug Administration (FDA) e alla European Medicines Agency (EMEA) e sono attualmente all’esame delle due agenzie regolatorie. I documenti registrativi si basano sull’esteso programma di sviluppo clinico a cui è stato sottoposto golimumab, comprendente i dati di cinque studi pilota di fase III sull’AR, l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante.

Informazioni sullo studio GO-AFTER
GO-AFTER, uno studio di fase III, multicentrico e in doppio cieco, includeva 461 pazienti affetti da AR in fase attiva (durata media della malattia: 8,65 anni). Tutti i soggetti partecipanti avevano ricevuto in precedenza almeno un agente anti-TNF alfa, il 25 per cento (n = 115) dei pazienti era stato sottoposto a due terapie e il 9 per cento (n = 43) a tre trattamenti. L’interruzione della precedente terapia anti-TNF alfa era dovuta a mancanza di efficacia (58 per cento), intolleranza (17 per cento) e altri motivi (40 per cento). I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento per via sottocutanea (SC): placebo, golimumab 50 o 100 mg ogni quattro settimane.
Alla visita basale, il 66 per cento dei pazienti assumeva metotrexate; il 5 e il 7 per cento dei soggetti erano trattati rispettivamente con sulfasalazina e idroclorochina. I pazienti hanno continuato a ricevere dosi fisse di metotrexate, sulfasalazina e idroclorochina se assumevano questi farmaci al momento della visita basale.
Il trattamento con golimumab è stato generalmente ben tollerato nell’ambito di questo studio clinico. Fino alla settimana 24, il 72, 66 e 78 per cento dei pazienti appartenenti rispettivamente ai gruppi placebo, golimumab 50 e 100 mg ha manifestato almeno un evento avverso (EA). Il 10 per cento dei pazienti del gruppo placebo ha manifestato EA gravi, in confronto al 7 e al 5 per cento dei soggetti appartenenti rispettivamente ai gruppi golimumab 50 e 100 mg. È stata segnalata l’insorgenza di infezioni gravi nel 3, 3 e 1 per cento dei pazienti e sono comparse reazioni nel sito di iniezione (RSI) fino alla settimana 16 nel 3, 4 e 11 per cento dei soggetti appartenenti rispettivamente ai gruppi placebo, golimumab 50 e 100 mg. La RSI segnalata più frequentemente era l’eritema, un arrossamento della pelle dovuto a infiammazione. Non sono state riscontrate RSI gravi e nessun evento ha causato l’interruzione del trattamento dei pazienti arruolati nello studio. È stata rilevata la presenza di anticorpi diretti contro golimumab nel 4 per cento dei pazienti trattati con questo farmaco (50 mg e 100 mg).

Informazioni sullo studio GO-FORWARD
GO-FORWARD, uno studio clinico di fase III multicentrico, includeva 444 pazienti affetti da AR attiva. Soggetti adulti con oltre quattro articolazioni dolenti e gonfie, malgrado la terapia con metotrexate, sono stati assegnati casualmente al trattamento con golimumab (50 o 100 mg) più metotrexate, golimumab (100 mg) più placebo o placebo più metotrexate alle settimane 0, 4, 8, 12, 16 e 20. I dati sono stati valutati alle settimane 14 e 24. Gli endpoint primari erano la percentuale dei pazienti che conseguivano una risposta ACR 20 alla settimana 14 e il miglioramento del punteggio del questionario HAQ rilevato alla settimana 24 rispetto al basale.
Fino alla settimana 24, il 68 per cento dei pazienti nei gruppi golimumab più metotrexate e placebo più metotrexate ha segnalato almeno un evento avverso (EA). Nei gruppi trattati con la terapia combinata golimumab più metotrexate i pazienti che hanno manifestato un EA grave sono stati il 9 per cento contro il 4 per cento nel gruppo che riceveva placebo più metotrexate. Il 3 per cento dei pazienti dei gruppi combinati golimumab più metotrexate e l’1 per cento di quelli in trattamento con placebo più metotrexate hanno sviluppato infezioni gravi. Le percentuali di RSI sono state pari al 5 per cento nei gruppi combinati golimumab più metotrexate e 3 per cento in quello trattato con placebo più metotrexate. Il 2 per cento dei pazienti trattati con golimumab ha sviluppato anticorpi.
Quattro pazienti che hanno partecipato alla sperimentazione clinica hanno sviluppato tumori maligni: una donna trattata con golimumab 100 mg più metotrexate ha sviluppato un carcinoma mammario, un soggetto trattato con placebo più metotrexate ha manifestato il morbo di Bowen e un carcinoma cutaneo a cellule squamose, due soggetti trattati con golimumab 100 mg più placebo hanno sviluppato rispettivamente un basalioma e un carcinoma squamo-cellulare. Un paziente trattato con golimumab 100 mg più placebo è deceduto a causa di una diarrea complicata da colite e sepsi.
Le terapie anti-TNF sono state associate a rischi gravi e talvolta fatali, incluso il rischio di insorgenza di tubercolosi (TB) e di altre infezioni gravi, tumori maligni, scompenso cardiaco, disturbi del sistema nervoso centrale, riattivazione dell’epatite B e altri eventi maggiori.

Informazioni sull’artrite reumatoide
L’artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica e debilitante che colpisce circa 1,3 milioni di soggetti negli Stati Uniti e oltre tre milioni di persone in Europa. I segni e i sintomi dell’AR includono dolore, rigidità e movimento limitato di diverse articolazioni. Questa malattia, essendo progressiva, può causare deformità articolari permanenti e grave invalidità, se non viene diagnosticata precocemente o se il trattamento iniziale è ritardato. L’AR può insorgere a qualsiasi età, ma è molto frequente nei soggetti adulti di età compresa tra 30 e 50 anni ed è da due a tre volte più prevalente nelle donne, rispetto a quanto registrato negli uomini. L’eziologia dell’AR è ancora sconosciuta, benché alcuni fattori genetici possano contribuire allo sviluppo di questa malattia.
Informazioni su golimumab
Golimumab – un anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa umano di nuova generazione prodotto da Centocor e Schering-Plough – è attualmente impiegato nell’ambito del programma di sviluppo di fase III ad oggi più ampio per una terapia biologica anti-TNF-alfa. Attraverso le sperimentazioni cliniche tuttora in corso per il trattamento dell’artrite reumatoide - incluso uno studio su una popolazione di pazienti mai trattati in precedenza (naive) con metotrexate - dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante, golimumab viene attualmente studiato come terapia somministrata mediante un’iniezione sottocutanea, effettuata ogni quattro settimane, e per infusione endovenosa (EV). Golimumab mira e neutralizza le forme del TNF-alfa sia solubili sia legate alla membrana.


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