(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) pubblicata sulla rivista internazionale Biomolecules ha esaminato 56 studi realizzati tra il 1984 e il 2020 su un totale di 6.000 soggetti, e li ha messi a confronto con un nuovo studio "di replica" che ha analizzato diversi marcatori di rame e varianti del gene ATP7B associato alla sua disfunzione.
"Dalla meta-analisi condotta si evidenzia che nella malattia di Alzheimer la presenza di rame nel cervello diminuisce, mentre nel sangue aumenta. I due dati non sono in contraddizione tra loro: fanno parte di uno squilibrio sistemico tra rame "buono" (legato alle proteine) che diminuisce e rame "cattivo (non legato alle proteine) che aumenta", spiega Rosanna Squitti, ricercatrice al Fatebenefratelli-Isola Tiberina di Roma e capofila dello studio che coinvolge 6 importanti centri italiani: IRCCS Centro San Giovanni di Dio-Fatebenefratelli e Università di Brescia, Istituto Humanitas di Milano, Università di Chieti, Fondazione S. Lucia-IRCCS di Roma, Fondazione Mondino-IRCCS di Pavia, oltre al Dipartimento Ricerca e di Medicina di Laboratorio dell'Isola Tiberina.
"Questo squilibrio - continua la Squitti - è lo specchio di un altro tipo di patologia legata al rame tossico, la malattia di Wilson, assunta come paradigma per lo studio sul ruolo del metallo nell'Alzheimer. L'eccesso di rame non-ceruloplasminico aumenta di 3 volte il rischio di ammalare e lo studio 'di replica' (condotto su circa 170 pazienti) che abbiamo associato ai 56 studi esaminati dimostra che i portatori delle varianti-rischio del gene ATP7B sono più suscettibili ad ammalare di Alzheimer".
Non solo. In linea di continuità con questo studio, è stato pubblicato in questi giorni sulla rivista Journal of Alzheimer Disease una sorta di "manifesto" scientifico internazionale che sancisce il principio del nesso causale tra rame non-ceruloplasminico e Alzheimer e presenta le basi scientifiche per un sottotipo di malattia di Alzheimer caratterizzato appunto dalla presenza di questo squilibrio.
Sulla base delle evidenze raccolte, in sostanza, si riassume in un costrutto teorico, dal punto di vista clinico, chimico e genetico, il legame causale tra rame e malattia di Alzheimer, ancor più sottolineato dal fatto che la proteina precursore della beta-amiloide, considerata tra i fattori killer della malattia (quella che forma le placche nel cervello con Alzheimer) è una proteina "a rame", cioè ha siti di legame specifici per questo metallo.
Lo studio rafforza così il sostegno a nuovi scenari terapeutici. "Grazie al test del rame, effettuabile con un semplice prelievo del sangue - precisa la ricercatrice Squitti -, è possibile identificare i soggetti che hanno valori di rame non-ceruloplasminico sopra la soglia di 1,6 µmol/L per intervenire su questo fattore di rischio modificabile, proponendo alle persone non ancora malate un cambiamento di stile di vita con una dieta a basso contenuto di rame, mentre per le persone già malate si potrebbero proporre dei trattamenti farmacologici già in commercio in grado di ridurre la presenza del rame tossico, analogamente a come si fa con la malattia di Wilson. A tale proposito abbiamo da poco iniziato un trial clinico di fase II approvato dall’AIFA e finanziato dall’Alzheimer’s Association che riguarderà persone con livelli di rame non-ceruloplasminico sopra soglia e con disturbo cognitivo lieve per verificare se il trattamento farmacologico con lo zinco possa diminuire i livelli di rame e arrestare l'evoluzione del declino cognitivo".
Anche uno studio pubblicato sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), effettuato su modello animale e su cellule cerebrali umane, conferma l'effetto del rame.
L’acqua è una delle più comuni fonti di assunzione di rame per via dell’uso di tubi prodotti con questo metallo: lo scorrere dell’acqua al loro interno porta con sé particelle del metallo che vengono poi assorbite bevendo. Il rame è onnipresente nel cibo, può trovarsi negli integratori alimentari e in alcuni prodotti come la carne rossa, i crostacei, i frutti di mare, le noci e in molta frutta e verdura.
Finora le ricerche ne avevano mostrato gli effetti benefici, nella conduzione nervosa, nella crescita delle ossa e nella formazione del tessuto connettivo. Il rame però può accumularsi nel cervello e causare la rottura della barriera ematoencefalica (il sistema che controlla cosa entra ed esce dal cervello), con conseguente accumulo nocivo del beta-amiloide. È l'effetto dell'accumulo di metallo nel tempo che può mettere in pericolo i sistemi che regolano la produzione del peptide beta-amiloide.
Quindi è necessario trovare un equilibrio tra il troppo e il poco consumo di rame, anche se c’è uno studio inglese che asserisce il contrario, cioè che l’Alzheimer è in relazione a una concentrazione troppo bassa del metallo.
Il dottor Rashid Deane e colleghi dell’Università di Rochester Medical Center (URMC) hanno fatto bere ai topi l’acqua per tre mesi e hanno scoperto che il rame si era diffuso attraverso il sangue e si era accumulato nei vasi che alimentano il cervello.
Non solo: i ricercatori hanno scoperto che il rame aveva interrotto la funzione di LRP1, attraverso un processo di ossidazione. Questo processo, a sua volta, inibisce la rimozione della beta-amiloide e quindi hanno dimostrato come il rame possa accumularsi nel cervello e distruggere la barriera ematoencefalica con un conseguente accumulo della nota proteina tossica, che il cervello non riesce più a eliminare, formando le placche caratteristiche della malattia di Alzheimer. In condizioni normali, la beta-amiloide viene rimossa dal cervello grazie all'azione di un'altra proteina, denominata proteina-1, collegata al recettore della lipoproteina (lipoprotein receptor-related protein 1, o LRP1) che si trova nell'epitelio dei capillari che arrivano al cervello. Legandosi alla beta-amiloide che si trova nel tessuto cerebrale, la LRP1 ne consente il trasporto all'interno dei vasi sanguigni e il successivo smaltimento. Se questo processo viene alterato, l'esito ultimo è l'accumulo della beta-amiloide è la formazione di placche nel sistema nervoso.
Questo processo è avvenuto in topi ai quali è stato somministrato del rame per tre mesi attraverso l'acqua potabile, in dosi un decimo sotto gli standard di qualità previsti dalle norme americane, per verificare le conseguenze dell'accumulo del metallo nel cervello.
Il dato preoccupante è che nonostante si trattasse di quantità molto limitate ma equivalenti a quelli che la popolazione potrebbe consumare in una normale dieta, gli sperimentatori hanno osservato che il rame alterava la funzione dell'LRP1.
In una seconda fase dello studio, i ricercatori hanno studiato l'impatto dell'esposizione al rame su modelli murini della malattia di Alzheimer, cioè su topi in cui la barriera emato-encefalica è alterata al punto da lasciar penetrare nel cervello il rame e altre sostanze. In questo caso si è osservato non solo che il rame stimolava l'attività dei neuroni che incrementavano la produzione di beta-amiloide ma anche che interagiva con la stessa proteina in modo da causare la formazione di ampi aggregati che il cervello non era più in grado di smaltire.

Questa duplice azione, che a sua volta provoca un'infiammazione del tessuto cerebrale in grado di aggravare ulteriormente la mancanza di tenuta della barriera emato-encefalica, rappresenta la prova sperimentale più evidente del ruolo del rame nella malattia di Alzheimer.

“È un lavoro importante, ma che ha bisogno di ulteriori conferme in particolare per capire se nell'uomo i meccanismi sono simili a quelli visti nel modello animale - spiega Giancarlo Comi, che dirige la divisione di Neurologia, dell'Istituto di neurologia sperimentale e il Centro sclerosi Multipla del San Raffaele. L'attenzione sul rame è stata richiamata anche da uno studio precedente a questo, che aveva trovato significativi livelli di questo metallo negli anziani malati di Alzheimer, di molto superiori rispetto agli anziani sani e ai giovani, e aveva ipotizzato un rapporto diretto tra compromissione cognitiva e livelli di rame. Negli ultimi due anni il rame è il metallo più studiato nell'ambito dell'Alzheimer, ma va detto che il rapporto tra metalli e malattie neurodegenerative è un tema molto complesso. Come complessa è la malattia di Alzheimer, dovuta cioè a diversi fattori genetici e ambientali. In ogni caso - prosegue Comi - lo studio americano ha messo in luce nei topi l'azione diretta dell'accumulo di rame sulla beta-amiloide, ora la stessa indagine va fatta sull'uomo, che può presentare meccanismi molto diversi dal modello animale. A questo stadio, siamo ancora molto lontani dall'evidenza diretta e non si può in alcun modo dire che il rame è una delle cause dell'Alzheimer».
I risultati dello studio americano sono in contrapposizione con quelli di uno studio dell'Università inglese di Keele pubblicato a febbraio su Nature, secondo cui una riduzione del livello di rame nel cervello potrebbe favorire il deposito di amiloide-beta in forma di placche senili nell'Alzheimer. I ricercatori hanno analizzato 60 cervelli di persone decedute che soffrivano di Alzheimer: in tutti risultava una quantità di rame inferiore rispetto a quella presente nel cervello di individui sani. Dal canto suo, Rashid Deane, primo autore dello studio americano, spiega che nelle placche amiloidi tipiche dell'Alzheimer è presente una elevata quantità di questo metallo. Secondo George Brewer, professore in pensione dell'Università del Michigan, ad essere sotto accusa non è il rame presente negli alimenti, utile per tante funzioni del nostro organismo, ma quello con cui sono costruite le tubature.

16/07/2021 Andrea Sperelli


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