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(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) l'Autorizzazione all'immissione in commercio a fine giugno 2018.
Anche un'altra terapia combinata orale si è dimostrata efficace in fase di sperimentazione.
Lo confermano i dati presentati da Janssen nel corso della Conferenza Internazionale sulle Terapie per l’Hiv di Glasgow. Gli esperti hanno mostrato i risultati a 96 settimane dello Studio registrativo di Fase 3 AMBER su una terapia combinata orale in monosomministrazione giornaliera a base di darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide fumarato 10 mg (D/C/F/TAF), per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e adolescenti di almeno 12 anni d’età, con un peso di almeno 40 kg. L’impiego di D/C/F/TAF va orientato sulla base dei risultati dei test di genotipo del virus.
I risultati dello studio di Fase 3 AMBER hanno dimostrato che un’alta percentuale (85%, ovvero 308/362) di pazienti adulti con infezione da HIV di tipo 1, naïve al trattamento antiretrovirale ha mantenuto la soppressione virologica (carica virale <50 copie/mL; analisi snapshot FDA) a 96 settimane con la terapia combinata di Janssen. In nessun paziente sono emersi segnali identificativi di resistenza a darunavir, l’inibitore della proteasi su cui è basata la terapia d’associazione, né a tenofovir. Come riportato in precedenza fino alla settimana 481, solo un paziente che ha ricevuto D/C/F/TAF ha sviluppato una mutazione associata alla resistenza all'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (M184V).
Nell'attuale analisi a 96 settimane, solo un altro un paziente in terapia con D/C/F/TAF ha sviluppato una mutazione associata a resistenza all'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa emtricitabina (M184V).
I risultati a 96 settimane, che seguono i precedenti a 48 settimane, confermano anche nel lungo termine l’efficacia, la sicurezza e l’elevata barriera genetica nei confronti dello sviluppo di resistenze al farmaco come terapia per soggetti con infezione da HIV di tipo 1, mai sottoposti prima a trattamento antiretrovirale. Nel braccio di controllo dello studio l’esposizione a darunavir (D)+ cobicistat (C) + emtricitabina (F) +tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stata di 512 anni/paziente, mentre quella alla nuova associazione (darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide fumarato 10 mg D/C/F/TAF) è stata di 109 anni/paziente.
“Con uno studio come AMBER, anche se non comparato con un terzo farmaco appartenente a un’altra classe, è la prima volta che vediamo un inibitore della proteasi performare in termini di soppressione virologica in modo analogo ai farmaci appartenenti alla classe degli inibitori dell’integrasi” – ha affermato la Prof. Cristina Mussini, Direttrice Clinica Malattie Infettive del Policlinico di Modena. “Il mantenimento di questi risultati per 96 settimane in diverse specificità di soggetti rende questa associazione terapeutica assolutamente indicata per qualunque tipo di paziente. A questo va aggiunto anche un altro elemento positivo riscontrato dallo studio AMBER, come l’elevata tollerabilità di questa associazione. Le caratteristiche tipiche di darunavir vengono esaltate dai risultati di questo studio. Il mantenimento a lungo termine dell’efficacia di questa associazione viene rafforzato anche dal fatto che stiamo parlando di una terapia in single tablet regimen che favorisce l’aderenza terapeutica del paziente. Farmaci come darunavir, che sono efficaci anche in pazienti con resistenze genotipiche alla diagnosi, consentono a noi clinici di effettuare una strategia di trattamento definita test & treat, in cui il paziente subito dopo la diagnosi viene trattato. Questo è importante soprattutto per pazienti di nuova diagnosi in stato avanzato di malattia, che rappresentano il 40% dei pazienti in Italia, in quanto l’inizio precoce della terapia è stato associato a una migliore prognosi”.
“I risultati a 96 settimane dello studio AMBER dimostrano che l’eccellente profilo di sicurezza e di efficacia e l’elevata barriera genetica nei confronti dello sviluppo di resistenze del regime terapeutico d’associazione in singola compressa a base di darunavir, si mantengono al di là del primo anno di terapia. Questo regime terapeutico orale in monosomministrazione giornaliera arricchisce la scelta terapeutica per i pazienti che iniziano la terapia per l’HIV e la continuano in via permanente”, ha commentato la Professoressa Chloe Orkin, Responsabile Ricerca su HIV, Barts Health NHS Trust.
A 96 settimane il farmaco è stato ben tollerato, con interruzioni della terapia per eventi avversi nel 3% dei pazienti (10/362), ed eventi avversi di grado 3-4 correlati alla terapia in studio nel 3% dei pazienti (11/362), rispetto all’1% (3/295) nel braccio di controllo. Il profilo di sicurezza ossea, renale e lipidico è in linea con i dati noti per tenofovir alafenamide e cobicistat. I risultati di efficacia e sicurezza sono in linea con quelli ottenuti a 48 settimane nel gruppo in terapia con regime terapeutico orale in monosomministrazione giornaliera.
“Questi risultati segnano un’ulteriore importante tappa per garantire a coloro che vivono con l’infezione da HIV-1 di poter beneficiare di opzioni terapeutiche personalizzate”, ha commentato Kimberley Brown, PharmD, AAHIVE, Study Responsible Scientist di Janssen Research & Development, LLC. “Noi di Janssen rinnoviamo il nostro impegno, che portiamo avanti da 25 anni, con una costante attività di Ricerca & Sviluppo per realizzare soluzioni innovative che possano far diventare l’infezione da HIV- 1 una malattia del passato”.
La Commissione Europea, il 21 settembre 2017, ha approvato il trattamento combinato in singola compressa D/C/F/TAF, come terapia per l’HIV-1, sulla base dei risultati dello studio di bioequivalenza, che ha messo a confronto questo farmaco con l’associazione in compresse separate di darunavir [D] 800 mg, cobicistat [C] 150 mg ed emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato [FTC/TAF] 200 mg/10 mg. il 17 luglio 2018 L’FDA ha approvato la combinazione in singola compressa, sulla base dei risultati dei due studi cardine di Fase 3 EMERALD e AMBER.
I risultati a 96 settimane dello studio di Fase 3 EMERALD in adulti con HIV-1 pre-trattati, in soppressione virologica, sono stati recentemente presentati al Congresso IDWeek 2018 a San Francisco.

Lo Studio Clinico AMBER
AMBER è uno studio di Fase 3, di non-inferiorità, internazionale, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia dell’associazione in singola compressa D/C/F/TAF, rispetto al controllo in pazienti con infezione da HIV di tipo 1, naïve al trattamento antiretrovirale, a 48 settimane, e l’efficacia e sicurezza a lungo termine della combinazione sopracitata a 96 settimane. Il gruppo di controllo era in terapia con darunavir/cobicistat più emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg in compresse separate (362 D/C/F/TAF;363 controllo).
Sulla base dei risultati dell’analisi primaria è stata tolto il cieco allo studio e tutti i pazienti hanno continuato la terapia con l’associazione in singola compressa in aperto, in gruppo unico, sino alla settimana 96. L’endpoint primario era la non-inferiorità del regime terapeutico d’associazione in singola compressa rispetto al controllo, in quei pazienti che hanno raggiunto la soppressione virologica (carica virale inferiore a 50 copie/mL a 48 settimane – analisi snapshot FDA). Il raggiungimento della soppressione della carica virale (ovvero la quantità di virus HIV presente nel sangue) è un obiettivo terapeutico fondamentale per coloro che vivono con l’HIV-1. Sono stati pubblicati anche i risultati di efficacia a 48 settimane secondo snapshot FDA.
Alla settimana 96, dei 725 pazienti trattati, un’alta percentuale dei soggetti nel braccio D/C/F/TAF (l’85%, ovvero 308/362) hanno mantenuto la soppressione virologica (carica virale inferiore a 50 copie/mL – analisi snapshot FDA), rispetto all’84% (304/363) del braccio di controllo.
Il fallimento virologico definito come carica virale pari o superiore a 50 copie/mL, nei pazienti del braccio trattato con D/C/F/TAF, alla settimana 96, è stata del 6% (20 su 362 - da analisi snapshot FDA), rispetto al 4% (16/363) del braccio di controllo. In nessun paziente sono emersi aspetti associati a resistenza a darunavir, che è l’inibitore della proteasi su cui è basata la terapia d’associazione in singola compressa, né a tenofovir. Nell’intero periodo di studio sino alla settimana 96, solo due pazienti in terapia con D/C/F/TAF hanno sviluppato una mutazione (M184V), associata a una resistenza all’inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa emtricitabina.
D/C/F/TAF è stato generalmente ben tollerato, con pochi eventi avversi gravi. L'11% dei pazienti (39/362) ha avuto eventi avversi seri e il 3% (10/362) ha dovuto interrompere l’assunzione della terapia a causa di eventi avversi correlati alla terapia stessa. Non si sono verificati decessi.
Il profilo di sicurezza ossea, renale e dei valori lipidici è risultato in linea con i profili di sicurezza noti di tenofovir e cobicistat, con lievi variazioni del rapporto Colesterolo Totale/Colesterolo HDL.
I risultati di efficacia e sicurezza sono stati in linea con quelli rilevati a 48 settimane nel braccio in terapia con D/C/F/TAF.
Cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato sono prodotti di Gilead Sciences, Inc. Il 23 dicembre 2014, Janssen e Gilead Sciences Inc. hanno modificato i loro precedenti accordi, per sviluppare e commercializzare un regime terapeutico d’associazione in singola compressa (STR), in monosomministrazione giornaliera, a base di darunavir di Janssen, in associazione a emtricitabina, cobicistat e tenofovir alafenamide fumarato (TAF) di Gilead. Gli accordi così modificati prevedono che Janssen e le sue affiliate siano responsabili della produzione, della registrazione, della distribuzione e della commercializzazione di D/C/F/TAF a livello mondiale.
Nell’Unione Europea D/C/F/TAF è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e adolescenti di almeno 12 anni d’età e con un peso di almeno 40 kg. Il test di genotipo del virus deve guidare l’impiego del farmaco.
Si tratta di una terapia che, in un’unica compressa rivestita con film, associa quattro principi attivi - darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato - a dose fissa (800 mg/150mg/200mg/10mg). Darunavir inibisce la proteasi del virus dell’HIV e previene la formazione di particelle virali mature. Emtricitabina e tenofovir alafenamide sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell’HIV. A seguito di fosforilazione vengono inglobati nella catena del DNA virale e la interrompono. Cobicistat potenzia l’esposizione sistemica di darunavir e non ha alcun effetto antivirale diretto.

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Notizie specifiche su: Hiv, bictegravir, darunavir, cobicistat, 09/07/2019 Andrea Piccoli