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L'ASMD, storicamente nota come malattia di Niemann-Pick di tipo A, A/B e B, è una malattia genetica estremamente rara e progressiva, con morbilità e mortalità significative. Si stima che negli Stati Uniti vi siano meno di 120 pazienti con diagnosi di ASMD e che circa due terzi di questi siano in età pediatrica. I segni e i sintomi della ASMD possono presentarsi durante l'infanzia, l’adolescenza o l'età adulta e possono includere ingrossamento della milza o del fegato, difficoltà respiratorie, infezioni polmonari, ecchimosi o emorragie, tra le altre manifestazioni della malattia. Finora, il trattamento della ASMD prevedeva cure di supporto per la gestione dei singoli segni e sintomi e un attento monitoraggio per individuare potenziali complicazioni della malattia.
David Guy, genitore di Kaila, 16 anni, affetta da ASMD: "Come giovani genitori, per me e mia moglie è stato inizialmente devastante quando nostra figlia Kaila ha ricevuto la diagnosi di ASMD. Quando è stata posta la diagnosi abbiamo dovuto affrontare molte incognite: cosa significa, che effetto avrà su di lei e, soprattutto, che speranza c'è di trovare un'opzione terapeutica? Abbiamo ritrovato la speranza quando abbiamo arruolato Kaila negli studi clinici per olipudasi alfa".
Negli Stati Uniti, olipudasi alfa ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy, che accelera lo sviluppo e la revisione di farmaci destinati al trattamento di malattie e condizioni gravi o potenzialmente letali. FDA ha valutato olipudasi alfa nell’ambito della Priority Review, riservata ai farmaci che possono determinare miglioramenti potenzialmente significativi in termini di efficacia o sicurezza nel trattamento di condizioni gravi. Nel marzo 2022, olipudasi alfa è stato approvato in Giappone con la designazione SAKIGAKE (o "pioniere"), segnando la prima approvazione di olipudasi alfa al mondo. Nel giugno 2022, la Commissione Europea (CE) ha approvato olipudasi alfa per l'uso in Europa.
L'ASMD può presentare un ampio spettro di malattia, suddiviso in due tipologie: ASMD di tipo A e ASMD di tipo B, che possono rappresentare le estremità opposte di un continuum. L'ASMD di tipo A/B è una forma intermedia che comprende vari gradi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
L'approvazione si basa sui dati positivi degli studi clinici ASCEND e ASCEND-Peds, in cui olipudasi alfa ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante della funzione polmonare (misurata dalla capacità di diffusione del monossido di carbonio, o DLco) e della conta piastrinica, nonché una riduzione dei volumi di milza e fegato, dimostrando un buon profilo di sicurezza.
Melissa Wasserstein
MD, Medicina Genetica Pediatrica, Albert Einstein College of Medicine e Ospedale Pediatrico di Montefiore
"L'ASMD è una malattia genetica estremamente rara, progressiva e potenzialmente fatale che colpisce bambini e adulti in tutto il mondo. Finora, chi vive con l'ASMD non ha avuto alcun trattamento approvato da FDA per affrontare questa condizione devastante. Sono orgogliosa del lavoro svolto e non vedo l'ora di assistere all'impatto che questo trattamento potrà avere sulle persone affette da ASMD".
Lo studio ASCEND ha valutato l'efficacia e la sicurezza di olipudasi alfa in 31 pazienti adulti con ASMD di tipo A/B o di tipo B, che sono stati randomizzati a ricevere olipudasi alfa o placebo per 52 settimane. Olipudasi alfa ha migliorato la funzione polmonare, valutata come variazione percentuale dal basale alla settimana 52 della capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLco), e ha ridotto il volume di milza e fegato, valutati come variazione percentuale rispetto al basale.
- Dodici (12) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato un miglioramento del 23,9% della percentuale di DLco dal basale (49,1%) alla Settimana 52 (59,4%). I 17 pazienti del gruppo placebo hanno evidenziato un miglioramento del 3% della DLco dal basale (48,5%) alla Settimana 52 (49,9%). La differenza tra i due bracci (20,9%) è risultata statisticamente significativa (p=0,0003).
- Tredici (13) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato una riduzione media del volume della milza del 38,9% dal basale alla Settimana 52 rispetto a un aumento medio dello 0,5% per i 17 pazienti del gruppo placebo dal basale alla Settimana 52. La differenza tra i due bracci (39,4%) è risultata statisticamente significativa (p<0,0001).
- Dodici (12) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato una riduzione media del volume epatico del 26,5% dal basale alla Settimana 52 rispetto a una riduzione media dell'1,8% per i 17 pazienti del gruppo placebo dal basale alla Settimana 52. La differenza tra i due bracci (24,7%) è risultata statisticamente significativa (p<0,0001).
- Tredici (13) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato un miglioramento medio della conta piastrinica del 18,3% dal basale alla Settimana 52 rispetto all'aumento del 2,7% dei 16 pazienti del gruppo placebo dal basale alla Settimana 52. La differenza tra i due bracci (15,6%) è risultata statisticamente significativa (p=0,0280).
- Tutti i pazienti dello studio ASCEND trattati con olipudasi alfa hanno mostrato miglioramenti negli endpoint chiave (DLco e volume di milza e fegato).
- Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate negli adulti (incidenza ≥10%) sono state cefalea, tosse, diarrea, ipotensione e iperemia oculare.
Lo studio ASCEND-Peds ha studiato 8 pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni con ASMD di tipo A/B o di tipo B ai quali è stato somministrato olipudasi alfa, con l'obiettivo primario di valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco per 64 settimane. Tutti i pazienti hanno completato lo studio e hanno proseguito in uno studio di estensione. Dopo un anno di trattamento, lo studio ASCEND-Peds ha raggiunto anche gli endpoint di efficacia nella riduzione della malattia polmonare progressiva, dell'ingrossamento della milza e del fegato e nel miglioramento della conta piastrinica. Tre (3) pazienti (coloro in grado di eseguire il test respiratorio al basale) trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato un miglioramento del 45,9% nella percentuale di DLco dal basale (48,5%) alla settimana 52 (70,9%) (solo nei bambini di età superiore ai cinque anni è stata valutata la capacità di eseguire il test).
- Otto (8) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato una riduzione media del volume della milza del 46,7% dal basale alla Settimana 52.
- Otto (8) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato una riduzione media del volume del fegato del 38,1% dal basale alla Settimana 52.
- Sette (7) pazienti trattati con olipudasi alfa hanno evidenziato un miglioramento medio della conta piastrinica del 37,6% dal basale alla Settimana 52.
- Reazioni avverse gravi di tipo anafilattico sono state riportate in 2 pazienti pediatrici trattati con olipudasi alfa.
- Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento, le reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, e le reazioni associate all'infusione si sono verificate entro 24 ore dall'infusione e sono state osservate in una percentuale maggiore di pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti.
- Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti pediatrici (incidenza ≥20%) sono state piressia, tosse, diarrea, rinite, dolore addominale, vomito, cefalea, orticaria, nausea, rash, artralgia, prurito, affaticamento e faringite.
Un'innovazione scientifica per i pazienti affetti da ASMD
Olipudasi alfa, una terapia enzimatica sostitutiva idrolitica lisosomiale specifica per la sfingomielina, è stata studiata per sostituire la sfingomielinasi acida (ASM) carente o difettosa, un enzima che consente la scomposizione del lipide sfingomielina. Nei soggetti affetti da ASMD, la carenza dell'enzima ASM porta all'accumulo di sfingomielina in vari tessuti. Non si prevede che olipudasi alfa attraversi la barriera emato-encefalica o moduli le manifestazioni del SNC dell'ASMD. Olipudasi alfa non è stato studiato in pazienti con ASMD di tipo A.
Olipudasi alfa viene somministrato per via endovenosa ogni due settimane e la sua somministrazione richiede una fase di incremento della dose seguita da una fase di mantenimento.

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02/09/2022 Andrea Sperelli