(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) in fase avanzata di sperimentazione, nella cura del tumore al seno agiscono grazie a diversi meccanismi di azione e consentono di ottenere un blocco della crescita tumorale dovuta alla stimolazione da parte degli estrogeni.

Farmaci antiestrogenici
Bloccano il legame tra gli estrogeni e i recettori presenti sulle cellule cancerose, evitando così la stimolazione del tumore. Le principali molecole sono il tamoxifene, il raloxifene, il toremifene, capaci di esercitare anche un effetto protettivo dell’osso. Non hanno alcun effetto sulla concentrazione di estrogeni nella circolazione sanguigna.

Gli inibitori dell’aromatasi
Queste molecole impediscono “l’assemblaggio” finale degli ormoni. Nelle donne in post-menopausa, la produzione di estrogeni da parte delle ovaie si riduce fino a scomparire ma in altre sedi, quali i muscoli, il fegato e il tessuto adiposo, l’enzima aromatasi permette la conversione degli androgeni prodotti dalle ghiandole surrenaliche in estrogeni. Gli inibitori dell’aromatasi intervengono in questo processo e riducono in modo sostanziale il livello di estrogeni.

IL TUMORE AL SENO: i numeri
Le statistiche mondiali evidenziano un incremento del tumore al seno: aumentano infatti le diagnosi allo stato iniziale, grazie a più sofisticati strumenti di screening. Nel medesimo tempo è in forte diminuzione il tasso di mortalità in ragione dello sviluppo e dell’introduzione di terapie sempre più innovative ed efficaci.

I numeri del tumore al seno in Italia
· 300.000 le donne che stanno combattendo contro un tumore al seno.
· 32.000 casi nuovi di tumore al seno ogni anno.
· 11.000 i decessi causati dal tumore al seno.
· 40% è la percentuale di minor rischio di ammalarsi che ha una donna nel meridione e nelle isole rispetto a chi vive nel nord.
· È la prima causa di morte nelle donne nella fascia d’età tra i 35 e i 44 anni.

In Europa

· Il tumore al seno è la forma di cancro più diffusa tra le donne europee e rappresenta il 20-25 per cento dei tumori maligni nelle donne europee: questa malattia colpisce più di 200.000 donne europee ogni anno.
· La probabilità per le donne di sviluppare il tumore al seno varia dal 5 al 10 % a seconda dei Paesi. Vi sono molte motivazioni che giustificano queste differenze di percentuali incluse quelle climatiche, quelle ambientali, l’alimentazione, la predisposizione genetica e l’esposizione alle tossine. I fattori di rischio addizionali includono l'età avanzata al primo parto, l'obesità dopo la menopausa, la precocità del menarca (1° flusso mestruale), la menopausa ritardata.
· Il tasso di mortalità è più elevato nei Paesi settentrionali, come Inghilterra, Lussemburgo, Belgio e Danimarca. Il più basso si riscontra invece in Portogallo, Spagna, Grecia.
· Il picco maggiore di incidenza è compreso tra i 55 e i 65 anni. ·

Nel mondo
Si distinguono quattro zone caratterizzate da una diversa diffusione del tumore al seno. Il rischio più alto si riscontra nel Nord America: negli USA si contano ogni anno 90 nuovi casi di malattia su 100.000 donne e il tasso di mortalità è 23,4 su 100.000. La seconda zona comprende Australia e Europa occidentale; la terza, con un rischio dimezzato rispetto all’America del Nord, comprende l’America del Sud, quella Centrale e i Paesi dell’Est europeo. La frequenza più bassa di casi si registra in Asia e Africa dove il tasso di mortalità (su 100.000 casi) è di 6,7 in Giappone, 9,1 a Hong Kong e 7,5 in Cina. Il Giappone risulta l’unico Paese industrializzato dove la malattia è poco comune, ma le figlie delle emigrate negli USA perdono questa protezione, dovuta probabilmente a fattori ambientali, stile di vita e alimentazione, che producono i loro effetti nell’arco di un paio di generazioni.
Sulla base dei risultati di importanti sperimentazioni cliniche randomizzate, è oggi possibile sostenere che la terapia adiuvante per donne in postmenopausa con tumore al seno positivo per il recettore ormonale debba includere un inibitore dell’aromatasi per diminuire i rischi di recidiva.
È questa la raccomandazione formulata dall’ASCO (American Society of Clinical Oncology) che ha valutato tutte le evidenze disponibili al 2004.
Secondo il rapporto dell’ASCO, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, gli inibitori dell’aromatasi sono sicuramente indicati come trattamento iniziale per le donne che presentino controndicazioni al tamoxifene. Per tutte le altre donne in postmenopausa, le opzioni terapeutiche per la terapia adiuvante possono prevedere o cinque anni di trattamento con inibitori dell’aromatasi o una terapia sequenziale basata su tamoxifene, per due o tre anni, seguito da inibitore dell’aromatasi, per due o tre anni, fino a 5 anni.
La terapia ormonale adiuvante assicura significativi miglioramenti, in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale, per le donne affette da tumore al seno operabile. Per molti anni, tamoxifene ha rappresentato la terapia standard per le donne in menopausa con tumore al seno con recettori ormonali positivi. Con la disponibilità di nuovi approcci terapeutici – in particolare, gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione – si è posto il problema di valutare le diverse opzioni terapeutiche nell’ambito della terapia ormonale.
L’American Society of Clinical Oncology ha deciso di costituire un Panel di esperti incaricato di fornire indicazioni ai medici e ai pazienti rispetto all’uso degli inibitori dell’aromatasi come terapia adiuvante. Il primo rapporto è stato pubblicato nel 2002. Nel 2004, sulla base di nuove informazioni che si sono rese disponibili, il Panel ha deciso di mettere a punto raccomandazioni aggiornate, rivolte a fare chiarezza soprattutto su due questioni:

- se ci siano evidenze che giustifichino la sostituzione di tamoxifene con un inibitore dell’aromatasi come terapia ormonale adiuvante nelle donne in postmenopausa dopo intervento chirurgico;
- se ci siano evidenze che giustifichino il passaggio delle donne in postmenopausa trattate con tamoxifene a un inibitore dell’aromatasi dopo 5 o meno di 5 anni di terapia con tamoxifene.
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Gli studi analizzati
Le raccomandazioni dell’ASCO si basano principalmente sulla valutazione di tre studi di fase III (ATAC, IES, MA-17), randomizzati, che nell’insieme forniscono evidenze circa l’efficacia clinica degli inibitori dell’aromatasi di terza generazione nelle donne in postmenopausa con tumore al seno con recettori ormonali positivi.

· Lo studio ATAC, ha messo a confronto tamoxifene e anastrozolo, entrambi utilizzati come terapia adiuvante dopo intervento chirurgico;
· Lo studio IES, ha confrontato l’impiego di exemestane come terapia adiuvante, dopo 2-3 anni con tamoxifene, e il proseguimento della terapia con tamoxifene fino a 5 anni;
· Lo studio MA-17, ha valutato l’efficacia di letrozolo in terapia adiuvante, dopo trattamento standard con tamoxifene.

Gli inibitori dell’aromatasi come terapia adiuvante
Dei tre studi considerati, l’unico studio con un confronto diretto tra un inibitore dell’aromatasi e tamoxifene come terapie dopo intervento chirurgico, per il quale al momento sono disponibili i dati è lo studio ATAC, che ha evidenziato un vantaggio per anastrozolo rispetto a tamoxifene nella sopravvivenza libera da malattia.
Le indicazioni che provengono dagli altri studi confermano come gli inibitori dell’aromatasi, come classe terapeutica, siano efficaci e generalmente ben tollerati. Lo studio MA-17 dimostra che letrozolo, in confronto a placebo, è in grado di ridurre del 43 % il rischio di recidive, mentre lo studio IES ha evidenziato una riduzione del 32 % delle recidive per exemestane in confronto a tamoxifene.
Tutte le evidenze suggeriscono che il trattamento con un inibitore dell’aromatasi rappresenta una ragionevole alternativa al tamoxifene dopo l’intervento chirurgico per le donne in postmenopausa con tumore al seno con recettori ormonali positivi.
Un inibitore dell’aromatasi è il trattamento d’elezione per le donne per le quali tamoxifene è controindicato.
Per tutte le altre, ulteriori ricerche dovranno stabilire qual è la miglior strategia terapeutica.

Gli inibitori dell’aromatasi nella terapia adiuvante dopo tamoxifene
Lo studio MA-17 ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa (43 %) di recidive nelle donne in post-menopausa con tumore al seno positivo ai recettori ormonali, trattate con letrozolo dopo aver concluso la terapia adiuvante standard con tamoxifene.
Questa differenza si traduce in un miglioramento assoluto nel rischio di recidiva valutato al 5 %: si tratta di una differenza clinicamente rilevante per la maggior parte delle pazienti. I risultati di questo studio suggeriscono che per questo tipo di pazienti debba essere presa in considerazione la terapia con un inibitore dell’aromatasi dopo trattamento standard con tamoxifene.
Nella scelta di utilizzare un inbitore dell’aromatasi, medici e pazienti dovranno valutare il rischio residuo di recidive e le preferenze individuali, tenendo conto del vantaggio in sopravvivenza globale per letrozolo nel gruppo di donne con linfonodi positivi alla diagnosi.

Le conclusioni
Il ruolo degli inibitori dell’aromatasi nella terapia adiuvante delle donne in post-menopausa con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni non può più essere messo in discussione. Sebbene solo uno degli studi valutati (MA-17) evidenzi un vantaggio in termini di sopravvivenza associato all’uso degli inibitori dell’aromatasi, dall’insieme degli studi emerge un significativo miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia tra le donne trattate con un inibitore dell’aromatasi rispetto a quelle del gruppo di controllo che non avevano ricevuto uno di questi farmaci.
Sulla base di queste evidenze, il Panel ritiene che la terapia ormonale adiuvante per una donna in postmenopausa con tumore al seno positivo per recettori per gli estrogeni debba includere un inibitore dell’aromatasi o come terapia iniziale o dopo tamoxifene.
Restano comunque aperte alcune questioni che riguardano il profilo di tollerabilità a lungo termine degli inibitori dell’aromatasi, la loro maggiore o minore efficacia a seconda che vengano utilizzati come terapia iniziale o dopo esposizione a tamoxifene, la durata del trattamento con inibitori dell’aromatasi e le loro differenze specifiche.
In attesa di ulteriori dati che chiariscano questi aspetti, medici e pazienti devono valutare vantaggi e svantaggi delle differenti strategie terapeutiche per il trattamento del tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni.

TUMORE AL SENO: APPROCCI TERAPEUTICI
Ricerca e clinica stanno mettendo a punto protocolli terapeutici il più possibile “ritagliati” sulle caratteristiche del singolo paziente, con terapie personalizzate che ottimizzino i risultati e riducano il più possibile gli effetti collaterali.
Fino agli anni Sessanta l’unica cura disponibile era la mastectomia radicale, un’operazione che comprendeva l’asportazione della mammella ammalata, dei muscoli del piccolo e grande pettorale e dei linfonodi. Le tecniche chirurgiche si sono notevolmente evolute, così come i trattamenti di chemioterapia, radioterapia e ormonoterapia che concorrono a migliorare i risultati di sopravvivenza.
Oggi nel decidere l’approccio terapeutico migliore i medici stabiliscono prima di tutto le caratteristiche del tumore e del paziente in cura. Una volta identificato il quadro clinico, verranno scelti trattamenti locali (chirurgia e radioterapia) e sistemici (chemioterapia, ormonoterapia, terapie biologiche).

La chirurgia
La chirurgia si avvale di due tipi di intervento: demolitivo e conservativo. La chirurgia demolitiva consiste nell’asportazione totale della mammella, necessaria quando il tumore è particolarmente esteso o aggressivo. Quando la formazione maligna è invece di piccole dimensioni si utilizzano interventi conservativi: la quadrantectomia o la tumorectomia. Nel primo caso si asporta il quadrante di tessuto mammario in cui ha sede il tumore, nel secondo si preleva solamente il tumore e i tessuti che lo circondano.
Molto è stato fatto anche sul fronte del ripristino dell’aspetto del seno operato, questione delicata e molto sentita dalle donne che si sentono lese in un simbolo di femminilità importante. Grazie alla chirurgia è possibile ricostruire il seno rimosso, restituendo le dimensioni e la forma originali. L’intervento ricostruttivo può essere eseguito contestualmente all’intervento oncologico, evitando alla paziente un’ulteriore seduta e permettendo risultati estetici migliori.

La radioterapia
Consiste nell’uso di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Normalmente viene effettuata dopo interventi chirurgici conservativi per evitare recidive locali: esiste infatti il pericolo che nel tessuto mammario non asportato siano rimaste cellule tumorali non visibili. Viene praticata a sedute quotidiane di pochi minuti.

La chemioterapia
Consiste nella somministrazione, per bocca o via endovenosa, di sostanze capaci di distruggere le cellule tumorali. Per massimizzare i risultati e ridurre gli effetti collaterali la chemioterapia viene somministrata a cicli che si ripetono da tre a sei volte o più. Si parla di chemioterapia ‘adiuvante’ quando si somministrano farmaci in seguito all’intervento chirurgico. Il suo obiettivo è il controllo dei possibili effetti a distanza del tumore. Nonostante l’operazione e la radioterapia, infatti, cellule tumorali residue, già entrate nel circolo sanguigno o linfatico, possono raggiungere altri organi generando metastasi. Nelle donne operate, la chemioterapia riduce questo rischio del 30%. I risultati compensano dunque largamente i disagi che la chemioterapia provoca alla persona: disturbi gastrointestinali, nausea e vomito, in parte controllabili grazie ai farmaci anti-emetici oggi a disposizione.
Per chemioterapia neoadiuvante si intende la somministrazione di farmaci prima dell’intervento chirurgico. L’obiettivo è far regredire il tumore e rendere possibile la chirurgia conservativa.

La terapia ormonale
Comporta l’assunzione di farmaci che agiscono direttamente sugli ormoni sessuali (estrogeni) bloccandone l’azione pro tumore: la maggioranza dei tumori al seno infatti è ‘alimentata’ dagli ormoni sessuali. Viene somministrata generalmente per 5 anni e deve iniziare il prima possibile. Gli ultimi dati sull’uso di questi farmaci hanno evidenziato come la terapia ormonale di elezione, il tamoxifene, perda la sua capacità protettiva dopo i primi cinque anni e come l’inibitore dell’aromatasi, il letrozolo, sia in grado invece di ridurre la possibilità di ricomparsa del tumore del 40%.
Per la sua azione selettiva, oggi enfatizzata dall’avvento di molecole sempre più efficaci, mirate e dagli scarsi effetti indesiderati, si distingue dalla chemioterapia, la cui azione diffusa ostacola la proliferazione delle cellule cancerose ma anche di quelle sane.

Le terapie biologiche
Negli ultimi anni sono stati studiati farmaci più specifici che riescono a colpire solo le cellule tumorali, mimando l’azione del sistema immunitario. Ultimamente sono stati sviluppati i cosiddetti anticorpi monoclonali capaci di colpire e distruggere le cellule tumorali senza arrecare danni a quelle sane. Nonostante l’entusiasmo con cui molti specialisti hanno accolto le cosiddette terapie mirate dell’ingegneria genetica, la genesi del cancro è così complessa che anche se si riesce a bloccare uno dei fattori che ne determinano la formazione, ne rimangono attivi mille altri. Che la terapia biologica debba ancora crescere lo dimostra il fatto che a parte il Glivec, tutti gli altri farmaci della categoria funzionano solo in associazione alle terapie tradizionali.

TERAPIE PER LE VARIE FASI DI MALATTIA

Il tumore al seno in fase iniziale
Quando il tumore al seno in fase iniziale viene diagnosticato e trattato, le speranze di sopravvivenza sono maggiori.
Il tumore al seno in fase iniziale viene generalmente trattato con interventi chirurgici. Al fine di distruggere le eventuali rimanenti cellule tumorali e di eliminare qualsiasi tipo di micrometastasi, alla chirurgia fanno seguito radioterapia e terapie sistemiche quali chemioterapia e/o ormonoterapia (terapia cosiddetta “adiuvante”). A volte, prima dell’intervento chirurgico, si effettua una terapia per qualche mese al fine di ridurre le dimensioni del tumore e rendere possibile una chirurgia più conservativa (terapia cosiddetta “neoadiuvante”).
Il genere di intervento chirurgico richiesto può variare dalla semplice asportazione del nodulo neoplastico, alla terapia conservativa del seno ed alla mastectomia, nella quale la mammella viene asportata parzialmente o totalmente. La decisione della quantità di porzione tissutale da asportare è in relazione alla dimensione del cancro e all’estensione della massa tumorale nei linfonodi.
Il tumore al seno in fase avanzata
Anche quando il cancro progredisce o viene diagnosticato in fase già avanzata (metastatica), le pazienti possono vivere per anni seguendo attentamente le terapie indicate dai medici. L’obiettivo della terapia in questa fase è quello di tenere controllata la malattia evitando un’ulteriore progressione anche in altre sedi e migliorando quindi la qualità di vita delle pazienti. La strategia terapeutica viene modulata sulla base dell’andamento della malattia e comprende diversi schemi di chemioterapia e ormonoterapia. In associazione a questi approcci oggi la ricerca ha l’obiettivo di mettere a punto nuove terapie mirate specifiche per le diverse alterazioni biologiche che caratterizzano il tumore.

Come letrozolo contrasta il tumore al seno.

In assenza di terapia: Gli estrogeni (ormoni femminili) favoriscono lo sviluppo di alcune cellule tumorali. Queste cellule tumorali sono definite ormonodipendenti o estrogeno dipendenti.
Prima della menopausa le ovaie producono una gran quantità di estrogeni. Dopo la menopausa, l’ormone androgeno, prodotto dalle ghiandole surrenali, è convertito in estrogeno nell’adipe e nei tessuti muscolari da un enzima chiamato aromatasi.
Con letrozolo La terapia ormonale ha lo scopo di impedire all’estrogeno di agire sulle cellule, rallentando o fermando la crescita del tumore. Il meccanismo di azione di letrozolo consiste nell’inibire l’enzima aromatasi, bloccando la conversione degli androgeni in estrogeni. Grazie alla sua “potenza”, letrozolo sopprime i livelli di estrogeno in tutto il corpo.


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