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(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) a seguito di una maggiore consapevolezza diagnostica, di un uso più diffuso di marcatori sierologici sensibili e di una maggiore sopravvivenza dei pazienti grazie ai progressi terapeutici.

La terapia di prima linea con acido ursodesossicolico (UDCA) ha rappresentato un importante progresso, dimostrandosi in grado di migliorare i parametri biochimici epatici, ritardare la progressione istologica e prolungare la sopravvivenza senza trapianto, in particolare se avviata nelle prime fasi del decorso della malattia. Ciononostante, fino al 40% dei pazienti mostra una risposta biochimica inadeguata all’UDCA e molti continuano a soffrire di sintomi quali affaticamento, prurito e malattia di Sjögren, che compromettono significativamente la loro qualità di vita.

Dall’obiettivo biochimico dicotomico all’approccio olistico

Il documento segna il superamento di una definizione puramente dicotomica di risposta/non risposta al trattamento, basata su criteri storici come Paris II o POISE, a favore di una strategia informata dal fenotipo del paziente. Gli obiettivi di cura vengono integrati su tre assi paralleli: risposta biochimica, stabilizzazione o regressione della fibrosi e controllo dei sintomi, questi ultimi misurati con strumenti validati di patient-reported outcome (PRO). La stratificazione del rischio tiene conto di caratteristiche cliniche e demografiche (giovane età all’esordio, sesso maschile, variante PBC-epatite autoimmune), di marcatori biochimici e sierologici (fosfatasi alcalina, gamma-GT, bilirubina, anticorpi anti-gp210) e dello stadio di malattia, valutato soprattutto tramite elastografia epatica a onde di taglio (liver stiffness measurement, LSM). Il documento richiama la “rule of five” di Baveno VII, secondo cui pazienti con LSM basale tra 10 e 15 kPa e tra 15,1 e 20 kPa presentano un rischio di scompenso rispettivamente 6 e 25 volte superiore rispetto a chi ha valori inferiori a 10 kPa, confermando il valore prognostico indipendente dell’elastografia rispetto alla sola risposta biochimica.

Risposta “adeguata” e risposta “completa”

Un contributo concettuale rilevante della guida riguarda la ridefinizione dei criteri di risposta biochimica a 12 mesi di terapia con acido ursodesossicolico (UDCA), tuttora cardine del trattamento di prima linea. Il documento distingue una risposta “adeguata” (bilirubina nella norma e fosfatasi alcalina che soddisfa i criteri di Paris II o di Toronto, rispettivamente <1,5 e <1,67 volte il limite superiore di norma) da una risposta “completa”, in cui anche la fosfatasi alcalina rientra nel range di normalità. Analisi di registro internazionali del Global PBC Study Group indicano che la normalizzazione della fosfatasi alcalina si associa a un guadagno medio di sopravvivenza libera da complicanze a 10 anni di 7,6 mesi, che sale a 52,8 mesi nei pazienti in cui erano soddisfatte contemporaneamente le condizioni di LSM ≥10 kPa ed età ≤62 anni. Su queste basi, la guida propone di riservare l’obiettivo della risposta adeguata ai pazienti anziani, asintomatici e con fibrosi non avanzata, mentre nei pazienti più giovani, con LSM ≥10 kPa o con sintomi che impattano sulla qualità di vita, l’indicazione è di puntare alla risposta completa e di considerare l’escalation terapeutica entro 6 mesi nei profili a rischio più elevato, anziché attendere i canonici 12 mesi.

Le terapie di seconda linea: agonisti PPAR e bezafibrato

Dati i risultati ottenuti dall’acido obeticolico, non più disponibile in Italia, il documento si concentra su elafibranor, agonista duale PPAR-alfa/delta, e seladelpar, agonista agonista selettivo PPAR-delta, entrambi approvati sulla base di studi di fase III che avevano come endpoint primario composito i criteri POISE a 52 settimane. Elafibranor ha raggiunto la risposta biochimica nel 51,0% dei pazienti trattati contro il 4,0% del placebo, seladelpar nel 61,7% contro il 20,0%. I profili di sicurezza sono risultati sovrapponibili, con eventi avversi prevalentemente gastrointestinali, rialzi transitori delle transaminasi verosimilmente legati a induzione enzimatica, e uno sbilanciamento numerico di fratture ossee verso i bracci attivi che, secondo gli autori, riflette più il rischio basale della popolazione che un effetto diretto dei farmaci. I dati di estensione in aperto, pur con numerosità limitate ai time-point più lunghi, hanno mostrato mantenimento della risposta fino a 156 settimane per elafibranor e a 36 mesi per seladelpar; quest’ultimo ha inoltre dimostrato una riduzione statisticamente significativa del prurito da moderato a severo, effetto non confermato in modo significativo da elafibranor sull’endpoint primario dedicato, sebbene alcune misure secondarie fossero a suo favore. La guida dedica spazio anche al bezafibrato, agonista pan-PPAR utilizzato off-label e supportato dal trial randomizzato BEZURSO, che ne ha documentato l’efficacia sulla risposta biochimica completa a 24 mesi, in assenza di risposte nel braccio placebo. Con la disponibilità delle terapie in label, l’uso del bezafibrato resta oggi circoscritto ai pazienti già in trattamento con buona risposta e tollerabilità, o come opzione per il controllo del prurito nei pazienti con risposta biochimica completa a UDCA.

Condizioni cliniche particolari e sintomi refrattari

Il documento dedica spazio alla gestione in scenari specifici: nella cirrosi con ipertensione portale, i dati del registro italiano PBC segnalano una ridotta accuratezza dei criteri di Baveno basati su elastografia nell’escludere varici ad alto rischio, soprattutto nei pazienti con colestasi più severa, a favore dei criteri RESIST basati su conta piastrinica e albuminemia; in gravidanza l’UDCA resta il trattamento di riferimento in tutti i trimestri, mentre seladelpar non è raccomandato per insufficienza di dati e elafibranor è controindicato sulla base di riscontri preclinici; la variante PBC-epatite autoimmune, che interessa meno del 10% dei pazienti, richiede la biopsia epatica per la diagnosi e, nei casi con epatite da interfaccia severa, terapia immunosoppressiva associata a UDCA. Sul fronte dei sintomi refrattari, la guida sottolinea come prurito e fatica restino un’area di bisogno clinico insoddisfatto: gli inibitori del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT-i), in particolare linerixibat, hanno mostrato efficacia sul prurito colestatico nello studio di fase III GLISTEN, alla base dell’approvazione FDA del 17 marzo 2026, mentre il trapianto di fegato resta un’opzione per il prurito severo refrattario alla terapia medica, con risoluzione del sintomo spesso entro 24 ore dall’intervento.

Prospettive e limitazioni

Il documento riconosce apertamente alcuni nodi irrisolti. L’assenza di studi testa a testa tra elafibranor e seladelpar rende la scelta terapeutica largamente empirica, basata su tollerabilità, comorbidità ed esperienza del centro. La dipendenza da endpoint surrogati come fosfatasi alcalina e bilirubina, per quanto validati come fattori prognostici, non sostituisce la dimostrazione di beneficio su esiti clinici solidi, come evidenziato proprio dall’esperienza con l’acido obeticolico e dal trial COBALT. Mancano inoltre dati specifici su come gestire i pazienti che avevano ottenuto una risposta con acido obeticolico prima del ritiro dal mercato, e la combinazione di farmaci con meccanismi d’azione differenti resta un’area di ricerca ancora preliminare. Su questi temi, EASL e AASLD hanno avviato un processo di consenso multi-stakeholder finalizzato a ridefinire i requisiti di validazione degli endpoint surrogati e il ruolo dell’evidenza real-world nella progettazione dei trial di conferma futuri.

AISF position paper: https://www.webaisf.org/

Notizie specifiche su: 16/09/2026 Francesco Antinori