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(2° pagina) (Torna alla 1° pagina..) di “gene editing” denominata CRISPR/Cas9 - che si basa sull’impiego della proteina Cas9 come “forbice molecolare” per modificare in maniera specifica una sequenza di DNA bersaglio - è possibile ripristinare il normale livello di metilazione del DNA nella maggior parte delle regioni del genoma interessato.
“La sindrome ICF è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva estremamente rara: si manifesta nella prima infanzia con una grave immunodeficienza che comporta una grande suscettibilità alle infezioni respiratorie e del tratto gastrointestinale. Inoltre, i pazienti presentano alterazioni dello sviluppo, psicomotorie e difetti cognitivi”, spiega Maria R. Matarazzo (Cnr-Igb). “Il nostro studio si è concentrato sui pazienti del primo sottotipo, tutti accomunati da mutazioni nel gene DNMT3B che interferiscono con l'attività enzimatica della proteina, che metila il DNA, determinando i difetti alla base della malattia. Tali anomalie colpiscono, ad esempio, alcune regioni cromosomiche importanti per la corretta divisione cellulare, e i loro effetti sono particolarmente evidenti nelle cellule del sistema immunitario”.
Applicando la tecnologia CRISPR/Cas9 nelle cellule staminali pluripotenti indotte derivate dai fibroblasti dei pazienti affetti dalla sindrome, i ricercatori hanno dimostrato che è possibile “correggere” le mutazioni nel gene DNMT3B e ripristinare l’attività enzimatica della proteina.
“In sostanza, il gene mutato è stato sostituito con quello in grado di codificare la proteina corretta”, prosegue Matarazzo. “La nostra ricerca ha consentito di identificare le regioni genomiche target della proteina DNMT3B e di acquisire nuove informazioni sulla sua perdita di funzione nelle fasi più precoci della patologia. In oltre il 75% di queste regioni abbiamo osservato il recupero del corretto livello di metilazione del DNA in seguito al gene editing. In particolare, è “corretta” la metilazione di regioni cromosomiche responsabili delle alterazioni della divisione cellulare, e di diversi geni con funzioni importanti nella risposta immunitaria. Alcune regioni genomiche sono resistenti alla “correzione” e questo dipende dal coinvolgimento di altri meccanismi epigenetici”.
Lo studio rappresenta un importante passo avanti per identificare con maggiore precisione i target molecolari alla base di questa malattia rara e definire approcci terapeutici più mirati ed efficaci.
“In una prospettiva più ampia, i risultati ottenuti prefigurano lo sviluppo di strategie sperimentali che potrebbero consentire di affrontare questa e altre immunodeficienze associate a difetti nella metilazione del DNA”, conclude Matarazzo.
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Notizie specifiche su: sindrome, genetica, ICF, 04/04/2023 Andrea Sperelli