Car-T, il rischio di tumori secondari è basso

Analizzati campioni di tessuti e sangue di pazienti trattati

Nei mesi scorsi erano emerse preoccupazioni riguardanti l'utilizzo della terapia cellulare Car-T. In particolare, c'erano state alcune segnalazioni di pazienti con diagnosi di tumori delle cellule T non correlati al cancro per cui erano stati trattati.
Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine da scienziati della Stanford University mostra però che il rischio di tumori del sangue secondari dopo una terapia con cellule Car-T è basso.
“Volevamo capire questo raro caso, quindi abbiamo analizzato tutti i pazienti trattati con la terapia con cellule Car-T a Stanford in modo ampio e studiato questo singolo caso in modo approfondito”, ha spiegato Ash Alizadeh, professore di medicina e leader del Programma di Genomica del Cancro presso lo Stanford Cancer Institute che ha condotto lo studio con David Miklos, professore di medicina e capo del trapianto di midollo osseo e della terapia cellulare. “Abbiamo confrontato i livelli di proteine, le sequenze di Rna e il Dna delle singole cellule in più tessuti e punti temporali. Scoprendo alla fine che la terapia non ha introdotto il linfoma nei pazienti, ma che era già in incubazione a livelli molto bassi”.
Nella progettazione della terapia Car-T sono state utilizzate strategie di ingegneria genetica per garantire che il gene inserito per l'espressione del recettore chimerico non interrompesse le normali funzioni cellulari. Ma se il gene per la nuova proteina viene inserito erroneamente nel genoma potrebbe inattivare o modificare geni coinvolti in percorsi cellulari chiave come quelli che controllano la crescita cellulare. Se ciò accade, le cellule T che dovrebbero essere curative potrebbero invece diventare cancerose.
Dopo l'allarme lanciato dalla Fda, il team di Miklos ha utilizzato la biobanca della Stanford che contiene campioni di tessuti e sangue di persone che hanno ricevuto la terapia con cellule Car-T per cercare di capire il possibile nesso fra il trattamento e lo sviluppo di tumori secondari.
I ricercatori hanno analizzato gli esiti per 724 persone trattate con la terapia con cellule Car-T presso Stanford Health Care tra il 2016 e il 2024. Tra queste persone, l'incidenza di tumori del sangue secondari ha raggiunto il 6,5% in un follow-up mediano di tre anni, che è approssimativamente simile ai pazienti che hanno subito il trapianto di cellule staminali piuttosto che la terapia con cellule Car-T per trattare i loro tumori. Solo una persona ha sviluppato rapidamente ed è morta per un tumore delle cellule T chiamato linfoma delle cellule T poco dopo la terapia con cellule Car-T.
Grazie ad analisi molecolari, cellulari e genetiche, i ricercatori hanno confrontato i tumori di tutti i 724 pazienti, le loro cellule Car-T e le loro cellule sane in più punti temporali prima e dopo il trattamento con cellule Car-T. Nel solo caso di cancro delle cellule T secondario fatale, i ricercatori hanno riscontrato che era probabilmente dovuto all'immunosoppressione causata dalla terapia con cellule Car-T, piuttosto che alle cellule Car-T stesse. Il sistema immunitario compromesso ha permesso alle cellule cancerose preesistenti, ma non precedentemente rilevate, di crescere in modo esplosivo nel paziente.
Non sono emerse prove della responsabilità delle cellule T ingegnerizzate per lo sviluppo del secondo cancro. Le cellule erano infatti molecolarmente e geneticamente diverse.
In entrambi i gruppi di cellule, tuttavia, si manifestava un'infezione provocata da un virus noto per avere un ruolo fondamentale nello sviluppo del cancro.
Inoltre, il paziente aveva una storia di malattia autoimmune negli anni precedenti alla loro prima diagnosi di cancro. I risultati dello studio suggeriscono quindi che i tumori secondari che sorgono dopo la terapia con cellule Car-T possono essere dovuti all'immunosoppressione di base o agli effetti collaterali del trattamento, piuttosto che all'inserimento errato del gene per il recettore antigenico chimerico durante l'ingegneria genetica delle cellule T.
“Questi risultati potrebbero aiutare i ricercatori a concentrarsi sull'immunosoppressione che può precedere e spesso seguire la terapia con cellule Car-T”, ha precisato Miklos. “Capire come contribuisce al rischio di cancro è particolarmente importante mentre il campo delle cellule Car-T si sposta dal trattamento di tumori del sangue refrattari ad alto rischio a disordini a rischio più basso, ma clinicamente importanti, compresi le malattie autoimmuni”.
“Questo studio potrebbe servire da modello per caratterizzare gli esiti delle terapie Car-T e sviluppare una comprensione molto chiara dei loro rischi e benefici”, ha aggiunto Alizadeh. “Queste sono terapie salvavita che comportano un rischio molto basso di tumori secondari. La sfida sta nel prevedere quali pazienti sono a rischio più elevato e perché”.