Leucemia linfatica cronica, efficace ibrutinib

Nuovi dati sull'efficacia in combinazione con venetoclax

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato, durante il congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH) 2021, i nuovi dati degli studi GLOW e CAPTIVATE che valutano l'efficacia e la sicurezza della terapia combinata ibrutinib più venetoclax (I+V) come potenziale trattamento a durata fissa per adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata.
I nuovi dati dello studio GLOW di fase 3 (NCT03462719), relativi all'endpoint secondario, hanno mostrato che la malattia minima residua non rilevabile (uMRD) era più prolungata nei pazienti che avevano ricevuto il trattamento a durata fissa con I+V rispetto ai pazienti che avevano ricevuto clorambucil più obinutuzumab (Clb+O). Un'ulteriore analisi ha mostrato che anche nell'anno dopo la fine del trattamento la uMRD era mantenuta.
I risultati aggiornati dello studio CAPTIVATE di fase 2 (NCT02910583), che attualmente è arrivato ad un follow-up mediano di 38 mesi, hanno evidenziato uMRD e sopravvivenza libera da malattia (DFS) prolungate. Inoltre, non si sono verificate nuove recidive da malattia minima residua (MRD), progressioni cliniche o decessi dopo 24 mesi di follow-up nei pazienti con uMDR confermata dopo 12 cicli di terapia combinata I+V, che sono stati successivamente randomizzati al trattamento con placebo o alla prosecuzione con ibrutinib in monoterapia.
"I dati presentati all'ASH sostengono le potenzialità del trattamento a durata fissa di ibrutinib più venetoclax nel determinare risposte durature come trattamento in prima linea, con un regime giornaliero tutto orale e senza chemioterapia", commenta Edmond Chan MBChB M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited. "Questi dati sono incoraggianti, soprattutto per i pazienti ad alto rischio. In Janssen, continuiamo a lavorare per fornire ai medici nuove opzioni terapeutiche che possano soddisfare le necessità e le preferenze dei pazienti".

Studio GLOW

Lo studio GLOW di fase 3 è uno studio randomizzato, in aperto, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza del trattamento in prima linea a durata fissa di I+V rispetto a Clb+O, in pazienti con LLC anziani (età superiore a 65 anni) o di età compresa tra 18 e 64 anni con un punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) superiore a 6 o valori di clearance della creatinina inferiori a 70 mL/min, senza delezioni p17 o mutazioni TP53 note. I pazienti nello studio sono stati randomizzati per ricevere I+V (n=106) o Clb+O (n=105). I dati precedentemente presentati al congresso del European Hematology Association (EHA) 2021 hanno mostrato che lo studio aveva raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS), sulla base della valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC).
L'endpoint secondario era rappresentato dal tasso di uMRD (uMRD; <10-4), con una MRD valutata tramite next-generation sequencing (NGS) e riportata con valori di cutoff inferiori a 10-4 e 10-5.1 Il tasso di uMRD è stato rilevato a 3 e 12 mesi dopo la fine del trattamento in entrambi i bracci dello studio.
I dati presentati all‘ASH hanno mostrato che il trattamento per via orale una volta al giorno, a durata fissa, con I+V ha determinato risposte più profonde e una uMRD maggiormente prolungata rispetto alla terapia con Clb+O nel primo anno post-trattamento.1 Inoltre, sia nel sangue periferico (PB) che nel midollo osseo (BM), le risposte erano proporzionalmente più profonde al livello di 10-5 nel braccio I+V rispetto al braccio Clb+O.
"Lo studio GLOW combina due trattamenti altamente efficaci contro i tumori ematologici, che agiscono con meccanismi complementari e permettono una maggior sopravvivenza libera da progressione rispetto al trattamento di prima linea con clorambucil più obinutuzumab", afferma Arnon Kater, M.D., Ph.D., Deputy Head of Haematology, Amsterdam University Medical Centres, University of Amsterdam, Chairman of the HOVON CLL Working Group, e sperimentatore principale dello studio. "Insieme a quelli dello studio CAPTIVATE, questi risultati mostrano che è possibile ottenere delle remissioni libere da trattamento attraverso una profonda clearance della malattia nel tessuto linfoide, nel sangue e nel midollo osseo, e un mantenimento di tali risposte dopo l'interruzione del trattamento”.

Risultati dello studio GLOW:

- A un follow-up mediano aggiornato di 34,1 mesi, la PFS a 30 mesi di I+V era dell'80,5 per cento rispetto al 35,8 per cento per Clb+O (Hazard ratio [HR] 0,212, [95 per cento CI: 0,129-0,349; p <0,0001]).

- I tassi di uMRD <10-5 erano più elevati per I+V rispetto a Clb+O nel BM (40,6 per cento rispetto al 7,6 per cento) e nel PB (43,4 per cento rispetto al 18,1 per cento).

- Con I+V, risposte profonde <10-5 sono state osservate in pazienti con CLL con IGHV non mutate e la profondità della risposta è stata riscontrata sia nel PB (49,1 per cento) sia nel BM. (45,5 per cento).

- Un'ulteriore analisi ha valutato il mantenimento della uMRD tra i 3 e i 12 mesi dopo la fine del trattamento; l'80,4 per cento dei pazienti che hanno ricevuto I+V ha mostrato una uMRD prolungata <10-5 rispetto al 26,3 per cento dei pazienti che hanno ricevuto Clb+O.

- Si è osservato un tasso di PFS, durante il primo anno post-trattamento, maggiore del 90 per cento nei pazienti con I+V, indipendentemente dallo stato di MRD del BM o del PB a tre mesi dalla fine del trattamento.

- È necessario un ulteriore follow-up per confermare l'impatto a lungo termine dello stato MRD sulla PFS.

Studio CAPTIVATE

Lo studio CAPTIVATE di fase 2 è stato condotto su pazienti adulti con meno di 70 anni, inclusi pazienti con malattia ad alto rischio, divisi in due coorti: una coorte definita dalla MRD, in cui la durata del trattamento era determinata dallo stato della MRD del paziente dopo 12 cicli di terapia combinata I+V, e una coorte con terapia a durata fissa in cui tutti i pazienti hanno interrotto la terapia dopo 12 cicli, indipendentemente dallo stato della MRD. Gli endpoint primari dello studio includevano il tasso di risposta negativa per la MRD, la DFS e il tasso di risposta completa. I dati dell'analisi primaria di entrambe le coorti a durata fissa e guidata dall'MRD sono già stati riportati precedentemente. I pazienti ad alto rischio includevano soggetti con IGHV non mutate (60 per cento), con delezione p17 o mutazioni TP53 (20 per cento), con cariotipo complesso (19 per cento) e con delezione 11q senza delezione p17 (17 per cento). I pazienti della coorte definita dalla MRD (n=164; età mediana 58 anni) che hanno raggiunto la uMRD [definita come una uMRD (valore <10-4 determinato con citometria a flusso a 8 colori) valutata in sequenza per almeno tre cicli e una uMRD sia nel PB che nel BM con la terapia combinata I + V], sono stati randomizzati in doppio cieco per continuare il trattamento con ibrutinib in monoterapia o a placebo fino alla progressione della malattia. I pazienti della coorte definita dalla MRD che non hanno raggiunto la uMRD dopo 12 cicli di terapia combinata I+V sono stati randomizzati per continuare la monoterapia con ibrutinib o la combinazione I+V.
La DFS è stata definita come assenza di ricadute della MRD (≥10-2 confermate in due occasioni separate) e senza malattia in progressione (PD) o morte, a partire dalla randomizzazione dopo 15 cicli di trattamento. I tassi di DFS a due anni dopo la randomizzazione con trattamento limitato nel tempo (randomizzato a placebo) sono stati mantenuti al 95 per cento con un anno aggiuntivo di follow-up dello studio. Non si sono verificate nuove ricadute di MRD, progressioni di malattia o decessi nei pazienti con uMRD confermata trattati con placebo o con ibrutinib. I primi dati suggeriscono, quindi, che i pazienti che progrediscono dopo il trattamento limitato nel tempo con I+V hanno il potenziale per essere trattati con successo con ibrutinib in monoterapia.
Inoltre, i tassi stimati di PFS a 36 mesi sono stati del 95,3 per cento con placebo e del 100 per cento con ibrutinib (IC al 95 per cento, differenza del 4,7 per cento, -1,6-10,9, log-rank complessivo p=0,1573; placebo 82,7- 98,8, ibrutinib 100-100). Tra i 12 pazienti che hanno sperimentato progressione della malattia dopo il trattamento a durata fissa, nove pazienti hanno mostrato risposta parziale a ibrutinib in monoterapia ad un follow-up limitato; le risposte degli altri tre pazienti non sono attualmente disponibili.
A un follow-up mediano di 38 mesi, il profilo di sicurezza del regime I+V era in linea con i profili di sicurezza noti di ibrutinib e venetoclax. Gli eventi avversi (EA) più comuni di qualsiasi grado, nei 13-24 mesi dopo la randomizzazione, sono stati dolore alle articolazioni (29 per cento con I+V; 22 per cento con ibrutinib in monoterapia) e infezione del tratto respiratorio superiore (20 per cento con I+V; 15 per cento con ibrutinib in monoterapia). Gli EA di grado superiore a 3 sono stati poco frequenti nei bracci di randomizzazione, ad eccezione della neutropenia (36 per cento).
"Gli studi GLOW e CAPTIVATE fanno parte di un ampio programma di sviluppo o per valutare il potenziale della terapia a base di ibrutinib in pazienti affetti da LLC precedentemente non trattati, con varie esigenze e fattori di rischio, compresi quelli con malattia ad alto rischio", commenta Craig Tendler, M.D., Global Head of Late Development, Diagnostics & Medical Affairs, Hematology & Oncology, Janssen Research & Development, LLC. “I dati di questi studi dimostrano che i pazienti possono ottenere risposte profonde con questa combinazione di ibrutinib e venetoclax. Crediamo che questo regime orale, a durata fissa, possa offrire ai pazienti il potenziale per remissioni libere da trattamento e ai medici la flessibilità di usare ibrutinib in monoterapia o in combinazione considerando gli obiettivi di trattamento e i bisogni dei pazienti".

20/12/2021 11:40:00 Andrea Piccoli


Notizie correlate