Una nuova variante di Crispr (Crispr-Cas13d, per la precisione) è stata utilizzata per osservare nel dettaglio il ruolo di centinaia di Rna lunghi non codificanti (lncRna) - noti anche come “Junk-Dna†o “Dna-spazzatura†- nella crescita di alcuni tumori, tra cui il mieloma multiplo. La ricerca, condotta dall'Istituto di Candiolo - Irccs e dal Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha mostrato che centinaia di lncRna, che non producono proteine e che vengono “generate†in specifiche isoforme, hanno un ruolo funzionale essenziale per la crescita del tumore. I risultati sono stati appena pubblicati su Blood.
Il “junk-Dnaâ€, che copre almeno il 70% del genoma e per anni è stato considerata la “materia oscura†del genoma, per la prima volta è stato studiato con un livello di dettaglio senza precedenti, rivelando che quella porzione di genoma ritenuta per moltissimo tempo inutile perché priva di geni che producono proteine, ha in realtà un ruolo determinante nello sviluppo e nella progressione del cancro.
“Per riuscire a raggiungere questo straordinario obiettivo abbiamo sviluppato e utilizzato la piattaforma IsoScan, che si basa sul sistema Crispr-Cas13d, una variante del classico sistema usato per l'editing genetico del Dna, per editare l'Rna, mirando e studiando con precisione le singole versione dello stesso lncRNA, finora poco comprese†spiega Eugenio Morelli, responsabile del Laboratorio di Ricerca Traslazionale sull'Rna dell'Istituto di Candiolo-Irccs, autore dello studio e “cervello in fuga†negli Usa rientrato da poco in Italia.
“In particolare - continua Morelli - la piattaforma IsoScan è stata utilizzata per condurre uno screening su cellule di mieloma multiplo, un tumore che colpisce le plasmacellule, un tipo di globuli bianchi che producono anticorpi nel midollo osseo. Le cellule tumorali sono state modificate per esprimere la proteina Cas13d e sono state introdotte guide Rna (gRna), piccole molecole di Rna che agiscono da sistema guida per indirizzare l'enzima Cas a una specifica sequenza di Rnaâ€.
I ricercatori hanno analizzato quali gRna hanno influenzato la crescita delle cellule tumorali, indicando quali lncRna sono essenziali per la sopravvivenza delle cellule tumorali. Lo screening ha identificato centinaia di isoforme di lncRNA che sono risultate essenziali per la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.
“In particolare, attraverso la nostra piattaforma siamo riusciti a colpire 5mila lncRna espresse nelle cellule del mieloma multiplo, scoprendo che circa il 12% di queste molecole, 598 in tutto, sono essenziali individualmente per la crescita tumorale†afferma Morelli. “Si tratta di percentuali simili a quelle riscontrate negli studi canonici sui geni che codificano le proteine. Questo dunque ci suggerisce che le lncRna siano essenziali nel cancro almeno quanto lo sono i geni che producono le proteine. Risultati simili sono stati riscontrati anche per altri tumori, come quello alla mammella, al polmone, al colon e anche ai linfomi: abbiamo rilevato un'ampia dipendenza delle cellule tumorali dagli lncRna e alcune isoforme sono comuni a più tumoriâ€.
Lo studio inoltre ha evidenziato anche che diverse isoforme dello stesso lncRna possono avere funzioni distinte. Ciò suggerisce che è importante studiare le singole isoforme per comprendere appieno il ruolo degli lncRna nel cancro.
Queste scoperte potrebbero avere implicazioni importanti nello sviluppo di nuovi trattamenti anti-cancro più efficaci. “Oltre ad aver confermato che è sbagliato considerare spazzatura le sequenze di Dna non codificante, lo studio mostra il loro ruolo essenziale nella malattia tumorale†commenta Anna Sapino, Direttore Scientifico dell'Irccs Oncologico del Piemonte di Candiolo. “Questo significa che si aprono nuove strade per la comprensione e il trattamento del cancro: prendendo di mira con precisione le isoforme di lncRna, potremmo essere in grado di sviluppare terapie antitumorali più efficaci e specificheâ€.
I ricercatori hanno anche sviluppato il Portale LongDep, una risorsa accessibile al pubblico che fornisce informazioni complete sulle funzioni delle isoforme di IncRna e sulle associazioni cliniche. “Questo portale rappresenta uno strumento prezioso per la comunità di ricerca e punta a facilitare e semplificare l'ulteriore esplorazione nel mondo degli IncRna e del loro potenziale terapeuticoâ€, conclude Salvatore Nieddu, Direttore Generale dell'Irccs di Candiolo.
Fonte: AboutPharma
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