Diabete e Covid-19, una relazione pericolosa

Il virus interferisce con la segnalazione dell'insulina nell'organismo

Diversi studi hanno già indagato il rapporto fra Covid-19 e diabete. Ora una ricerca dell'Università di Osaka pubblicata su Metabolism rivela che il virus ha la capacità di innescare la malattia interferendo con la segnalazione dell'insulina nell'organismo.
L'infezione, infatti, attiverebbe il gene IRF1 che codifica il fattore regolatore dell'interferone 1 alterando le vie di segnalazione dell'insulina e dell'IGF-1 nel polmone, nel fegato, nel tessuto adiposo e nelle cellule pancreatiche.
“I risultati dello studio sono sorprendenti", afferma uno dei ricercatori, Iichiro Shimomura. "L'infezione da SARS-CoV-2 ha influenzato l'espressione dei componenti della via di segnalazione dell'insulina e dell'IGF-1 nel polmone, nel fegato, nel tessuto adiposo e nelle cellule pancreatiche. Inoltre, questi cambiamenti sono stati in parte attribuiti all'attivazione del fattore di regolazione dell'interferone 1 (IRF1)".
"Le vie di segnalazione dell'insulina e dell'IGF-1 sono elementi chiave nella regolazione del metabolismo energetico e della sopravvivenza cellulare", afferma Jihoon Shin, primo autore dello studio. "Pertanto, sospettavamo che il SARS-CoV-2 influisse su questo percorso causando problemi con la regolazione della glicemia".
Grazie all'analisi di set di dati di espressione genica e di modelli in vivo e in vitro infettati da Sars-CoV-2, i ricercatori hanno osservato un'espressione maggiore di IRF1 nei pazienti più anziani, negli uomini, negli obesi e nei diabetici.
Inoltre, i pazienti critici con Covid-19 avevano un'espressione IRF1 più elevata e geni della via di segnalazione dell'insulina e IGF più bassi nel sangue rispetto ai pazienti non critici. Infine, il trattamento delle cellule infettate da SARS-CoV-2 o di un modello animale con fattori ormonali che hanno ridotto l'espressione di IRF1 ha migliorato la segnalazione di insulina e IGF.
Ne consegue che l'infezione da Sars-CoV-2 è in grado di alterare la segnalazione dell'insulina e di IGF, aumentando così l'espressione del fattore regolatore dell'interferone 1 e interrompendo il metabolismo della glicemia.
"La diminuzione dell'espressione di IRF1 mediante il trattamento con fattori come il diidrotestosterone e il desametasone potrebbe aiutare a mitigare gli effetti di COVID-19”, afferma Shin.
Come detto, diversi studi hanno cercato di dare una riposta a domande che richiedono una urgente risposta per attuare le strategie di prevenzione, cura e gestione più appropriate per il paziente con diabete a rischio di contrarre, o che abbia contratto, l'infezione da SARS CoV-2. Queste le domande più importanti:

Il diabete espone a maggior rischio di contrarre l'infezione da SARS CoV-2? PROBABILMENTE NO
Matthew Riddle, attuale direttore della rivista Diabetes Care (organo ufficiale dell'ADA), che si occupa di ricerca clinica relativa al diabete mellito, ha organizzato un Simposio dal titolo ‘Imparare a ridurre il rischio per i pazienti con diabete durante la pandemia da COVID-19'. La lettura introduttiva di Edward W Gregg epidemiologo dell'Imperial College di Londra ha affrontato il tema analizzando i dati presenti in letteratura. I risultati non consentono di rispondere con certezza alla domanda per le difficoltà nel raccogliere e controllare i dati in modo univoco, dai dati base amministrativi e clinici in tutto il mondo. Allo stato delle attuali conoscenze però, pur considerando le controversie emerse dai diversi reports, è probabile che il paziente con diabete non presenti un rischio aumentato di contrarre l'infezione.

Il paziente con diabete che ha contratto l'infezione da SARS Cov-2 ha un rischio di malattia più severa (ricovero ospedaliero, supporto ventilatorio intensivo, ricovero in terapia intensiva e morte)? Sì
Nell'ambito del programma scientifico del Congresso dell'ADA, il problema è stato preso in considerazione da diversi speakers. Edward W Gregg nel suo intervento ha raccolto una robusta mole di dati sostenendo che il diabete ha contribuito nei primi 18 mesi della pandemia in modo robusto alla mortalità e alle co-morbidità determinate dall'infezione: il 30-40% dei pazienti ricoverati era affetto da diabete, tra il 20-40% dei ricoverati con diabete ha avuto bisogno di un ricovero in terapia intensiva. La percentuale di mortalità è stata del 25%, cioè il 50% più elevata rispetto ai trend storici, e pari al doppio rispetto alla popolazione generale, anche a causa della morte per cause collaterali, non direttamente associabili all'infezione ma ad essa collegabili in modo indiretto.

Indipendentemente dal fatto che il paziente diabetico presenti complicanze e comorbidità severe (età media avanzata, frequente insufficienza renale, malattie cardiovascolari, obesità e scompenso glicemico stesso) che possono aver contribuito ad esiti così sfavorevoli, rimane l'osservazione che i pazienti con diabete hanno contribuito in maniera decisiva a spiegare il frequente esito infausto dell'infezione da SARS CoV-2.
Alberto Coppelli, un collega italiano della Scuola dell'Università di Pisa diretta dal professor Stefano Del Prato, durante il Simposio dal titolo ‘Covid-19 e diabete - un aggiornamento' ha dimostrato, sulla base dei dati generati nel centro italiano che, indipendentemente dalla diagnosi pregressa di diabete, l'iperglicemia di per sé, è strettamente associata a una prognosi peggiore. Anche se è sempre molto difficile stabilire se l'iperglicemia sia la causa del decorso clinico sfavorevole o se sia stato il decorso clinico più sfavorevole a determinare iperglicemia più severa, il collega ha documentato delle strette correlazioni dell'iperglicemia non solo con l'esito finale dell'infezione, ma con tutta una serie di esiti intermedi sfavorevoli a livello polmonare, cardiovascolare, metabolico, pro-coagulativo e pro-infiammatorio assolutamente convincenti, sopportando in modo robusto la necessità di un controllo accurato dell'iperglicemia nel paziente con infezione da SARS Cov-2, per cercare di minimizzarne i danni.
Nello stesso simposio Francisco J Pasquel della Emory University - Atlanta, ha documentato, utilizzando il monitoraggio continuo della glicemia (Continuos Glucose Monitoring, CGM) nei pazienti ricoverati, che l'iperglicemia era molto frequente tra i pazienti ricoverati con l'infezione da SARS CoV-2 indipendentemente dal fatto che fossero affetti dal diabete o meno e che anche la variabilità della glicemia, non solo il suo valore medio, nel corso del ricovero si associava all'esito infausto.

Anche le persone con diabete di tipo 1, tipicamente più giovani, hanno una prognosi peggiore in caso di COVID-19? Sì
Linda Di Meglio, Indiana University, nel simposio organizzato da Diabetes Care, ha dimostrato che anche tra i pazienti con diabete di tipo 1, la prognosi dopo aver contratto l'infezione è stata peggiore. I fattori di rischio principali sono stati in questo caso la lunga durata di malattia, la presenza di complicanze cardio-vascolari del diabete e il sovrappeso/obesità. È stato osservato però, che i pazienti che praticano un attento monitoraggio glicemico mediante monitoraggio domiciliare continuo della glicemia con l'ausilio tecnologico dei sensori hanno avuto paradossalmente un controllo glicemico migliore durante la pandemia, probabilmente perché consapevoli dei potenziali effetti positivi di un buon controllo glicemico.
Non sorprendentemente Bruce W Bode, Emory University, ha riportato come l'insorgenza della chetoacidosi diabetica nel paziente con diabete di tipo 1, facilitata dall'infezione, fosse associata a prognosi nettamente peggiore. Inoltre in modo correlativo, ha documentato dati secondo i quali l'accesso nel pronto soccorso per chetoacidosi diabetica in pazienti senza infezione sia aumentato probabilmente a causa della mancanza di regolari e prestabiliti controlli metabolici, impediti nel loro regolare svolgimento dall'emergenza della pandemia

Nei pazienti non diabetici, l'infezione da SARS Cov-2 determina un aumento del rischio di sviluppare il diabete? No
Linda Di Meglio ha affermato che al momento non ci sono dati sufficienti a dimostrare che l'infezione da SARS CoV-2 si associ ad un aumento di incidenza di diabete di tipo 1. In particolare ha citato anche i dati Italiani di Ivana Rabbone dell'Università di Torino che non ha osservato nella sua ricerca un aumento di nuovi casi di diabete di tipo 1, durante il periodo di pandemia. Linda Di Meglio ha presentato gli effetti negativi indotti in termini di comunicazione sui mass-media da un blog pubblicato dal Direttore dell'NIH sul possibile e solo ipotizzato aumento di rischio di contrarre il diabete di tipo 1 a seguito dell'infezione da SARS Cov-2.

Il puntuale controllo dell'iperglicemia in regime di ricovero in pazienti con infezione da SARS CoV-2 si associa ad una prognosi migliore? Sì
Ulteriori prove a sostegno del ruolo estremamente sfavorevole in termini prognostici innescato dall'iperglicemia durante il ricovero è stato riportato in modo consistente da tutti gli speakers in relazione agli effetti favorevoli che sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto un controllo molto attento del compenso glicemico grazie alla somministrazione per via endovenosa o sottocutanea di insulina. Sono stati ricordati i dati degli studi della scuola pisana presentati da Alberto Coppelli e quelli riportati dai colleghi della Scuola Napoletana dell'Università della Campania Luigi Vanvitelli nel report di Celestino Sardu.

Gli ACE-inibitori possono aumentare il rischio di contrarre l'infezione da SARS CoV-2? No

E i farmaci anti-diabete? NON SI SA CON CERTEZZA
Il dubbio è stato inizialmente sollevato per una classe di anti-ipertensivi molto utilizzati, gli ACE-inibitori, che potrebbero ipoteticamente facilitare l'ingresso del virus nelle cellule degli alveoli polmonari. In realtà dati epidemiologici molto robusti generati dalla Scuola di Epidemiologia e Statistica Farmacologica dell'Università degli Studi di Milano Bicocca (professori Giovanni Corrao e Giuseppe Mancia) hanno prodotto dati nella popolazione Lombarda decisamente rassicuranti in questo senso nel lavoro pubblicato l'anno scorso sul New England Journal of Medicine. Non è invece possibile ancora dare una risposta esaustiva per le classi di farmaci che vengono utilizzate per curare il diabete. Edward W Gregg nel suo intervento ha mostrato i dati prodotti da Kamlesh Khunti nella popolazione del Regno Unito nella quale è stata osservata una prognosi peggiore tra i pazienti che assumevano prima dell'infezione da SARS CoV-2 la terapia insulinica. È bene però interpretare con cautela questo dato di tipo osservazionale, perché potrebbe aver semplicemente intercettato il fatto che i pazienti in terapia insulinica possono essere più spesso in condizioni cliniche generali più compromesse e quindi predisposti per altre cause ad una mortalità maggiore.

I farmaci utilizzati per la terapia del diabete possono migliorare la prognosi del paziente con diabete o senza diabete? Il caso degli inibitori di DDP4 e degli inibitori di SGLT2
Esiste un razionale fisiopatologico secondo il quale alcune classi di farmaci utilizzate per trattare il diabete possano contrastare gli esiti nefasti dell'infezione da SARS Cov-2. In particolare i DPP4-inibitori somministrati durante il ricovero in pazienti con infezione da SARS CoV-2, sono stati associati ad un esito più favorevole da almeno due studi Italiani (Bruno Solerte in uno studio multicentrico Lombardo e Marco Mirani a Milano). Questi studi però richiedono una conferma in quanto generati con metodiche puramente osservazionali e retrospettive, che non consentono di controllare molte variabili importanti.
All'ADA sono stati presentati i risultati dello studio DARE-19, un trial clinico randomizzato multicentrico internazionale che rappresenta metodologicamente l'evidenza più robusta per dimostrare l'efficacia di un trattamento. Lo scopo dello studio è stato quello di verificare se la somministrazione di un farmaco della classe degli SGLT2-inibitori, dapagliflozin, fosse in grado di migliorare la prognosi di pazienti diabetici e non-diabetici ricoverati per infezione da SARS CoV-2 rispetto al placebo. Nel simposio si sono alternati come speakers Mikhail Kosiborod University of Missouri - Kansas City che ha descritto le caratteristiche dei pazienti reclutati, Otavio Berwanger Heart Hospital di San Paolo in Brasile che ha descritto i risultati dello studio focalizzando la sua attenzione sugli esiti prognostici dell'intervento e Subodh Verma, University of Toronto, che invece ha presentato i dati relativi ai possibili eventi avversi che si sarebbero potuti ipoteticamente associare a questa terapia, in pazienti con infezione acuta in atto.
Berwanger ha documentato come il trattamento non abbia significativamente influenzato né in senso positivo né negativo l'esito della malattia in termini di mortalità e in termini di danno d'organo (respiratorio e cardio-vascolare in particolare); Verma ha dimostrato come il trattamento non fosse associato a eventi avversi potenzialmente associabili alla terapia. Lo studio è molto importante perché costituisce una prova molto robusta a supporto del fatto che se da un lato non possiamo aspettarci dall'uso del farmaco in questione un beneficio assoluto sull'evoluzione dell'infezione da SARS Cv-2, dall'altra sappiamo che è sicuro e che non deve essere interrotto nei pazienti già in trattamento, al momento dell'infezione.

Due aspetti finali.
Tra i numerosi eventi programmati all'ADA vanno ricordati
a) il simposio intitolato ‘Quando il Covid-19 si scontra con il diabete - dati ed esperienze relative all'impatto nei pazienti con diabete' che si è focalizzato nel ricordare soprattutto i danni collaterali di tipo organizzativo dovuti all'infezione da SARS Cov-2 e relativi alla paralisi di molte delle attività di supporto, diagnosi e cura sia ospedaliere che ambulatoriali che non hanno potuto erogare le consuete prestazioni per la gestione dei pazienti diabetici. Per la mancata erogazione di tale assistenza sanitaria è stato stimato un aumento del rischio di morte e di eventi associati all'insorgenza di complicanze (ben documentate quelle relative al piede diabetico) nei pazienti diabetici che non hanno potuto accedere ai regolari controlli del compenso glicemico e monitoraggio dell'insorgenza delle complicanze
b) il simposio intitolato ‘COVID-19, Diabete, e Obesità' che si è focalizzato su diabete e obesità quali fattori di rischio prognostici sfavorevoli nei pazienti con infezione, che annoverano diverse condizioni e meccanismi fisiopatologici comuni che amplificano il danno d'organo respiratorio, cardiovascolare, immunitario, pro-infiammatorio sistemico e di stress ossidativo. Naveed Sattar, Matthew Frieman, Antonio Ceriello e Pedro Moraes-Vieria hanno elegantemente mostrato come obesità e diabete, quando presenti simultaneamente nello stesso individuo, possono moltiplicare il loro effetto negativo sull'aspettativa di vita di questo paziente e hanno anche descritto i possibili meccanismi patogenetici sottostanti.

04/07/2022 Andrea Sperelli


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