Glicogenosi: dalla terapia nutrizionale alla terapia genica

Diagnosi difficile per le malattie causate dall'accumulo di glicogeno

I 20 tipi di glicogenosi, malattie rare caratterizzate dall'accumulo di glicogeno sia a livello epatico che muscolare, possono manifestarsi in momenti diversi della vita: dalla nascita all'età adulta, e non fanno distinzione di sesso.
Colpiscono, infatti, in egual modo sia uomini che donne con l'eccezione della glicogenosi tipo 11 legata al cromosoma X, compromettendo, nelle forme epatiche pi√Ļ severe, la qualit√† della vita di chi ne √® affetto e dei loro caregivers, perch√© ha bisogno di mangiare a intervalli molto brevi altrimenti il decorso della malattia pu√≤ avere anche un esito drammatico. Diagnosticarle non √® facile, soprattutto nei primi mesi di vita, e questa non √® una buona notizia: nell'attesa di dare un nome ai disagi che attraversa il bambino che ne √® affetto, gli organi accumulano glicogeno, il cervello comincia a soffrire e si possono anche avere conseguenze molto gravi.
Ma c'√® anche una buona notizia, sottolinea Carlo Dionisi Vici, responsabile della UOC di Patologia metabolica e coordinatore dell'area di ricerca di Malattie metaboliche Ospedale pediatrico Bambino Ges√Ļ Roma, nonch√© Direttore scientifico del primo convegno italiano sulle glicogenosi ¬ęGrazie agli studi della genetica molecolare si √® avuto un enorme contributo nella facilitazione diagnostica. Rispetto a prima, l'odissea diagnostica si √® accorciata nei centri in cui √® possibile fare questi esami: la possibilit√† di usare i pannelli della cosiddetta next generation sequencing, la nuova era della genetica, ci permette di fare uno screening di tutte queste condizioni e di vedere qual √® la malattia nello specifico¬Ľ.
Ma, continua Dionisi Vici, ¬ę√® bene ricordare che la genetica non sempre fornisce informazioni chiare e definitive, e a volte non risolve i problemi, va interpretata e guidata. E, soprattutto, per diagnosticare queste malattie √® indispensabile conoscerle. Un'ipoglicemia, infatti, pu√≤ essere alla base di tante patologie. √ą importante anche l'utilizzo scientifico dei dati ottenuti dalla genetica: poter inserire nei database tutti i nostri risultati, permette di confrontarci a livello globale e poter attribuire la patogenicit√† alle mutazioni identificate per uscire dal limbo in cui una mutazione non ancora conosciuta potrebbe rimanere un punto interrogativo in termini di interpretazione diagnostica¬Ľ. Come sta avanzando la ricerca nel campo delle glicogenosi? ¬ęSi utilizzano dei principi di ricerca oggi sulla cresta dell'onda, come per esempio l'utilizzo della terapia genica o della terapia che usa l'RNA messaggero (mRNA), che spero portino a future terapie innovative¬Ľ, aggiunge Dionisi Vici. ¬ęCombinare la ricerca al bancone con la ricerca al letto del paziente √® la chiave vincente per dare una risposta a queste malattie. Il coinvolgimento anche di associazioni pazienti e dei genitori √® fondamentale perch√© l'alleanza di questi attori √® quella che sicuramente permetter√† di dare le risposte migliori ai pazienti¬Ľ. L'unione ha sempre fatto la forza.
Quali sono le forme di glicogenosi con interessamento epatico? Il tipo 1A e 1B sono due forme metaboliche ereditarie, con un rischio del 25% di trasmissibilit√† da parte dei genitori che ne sono portatori. Sono patologie caratterizzate da un sintomo apparentemente banale, l'ipoglicemia, ma che in realt√† √® grave, perch√© mette in difficolt√† il cervello. ¬ęL'ipoglicemia, l'abbassamento del glucosio nel sangue, si forma nel caso della glicogenosi di tipo 1A per la mancanza di un enzima, il glucosio-6-fosfatasi, e nel caso del tipo 1B per la mancanza di un trasportatore a esso connesso¬Ľ, spiega Alberto Burlina, Direttore dell'UOC Malattie metaboliche ereditarie, Direttore del Centro regionale malattie metaboliche ereditarie della Regione Veneto e direttore del Programma regionale screening neonatale allargato per le malattie metaboliche ereditarie dell'azienda ospedaliera Universit√† di Padova. ¬ęIl glicogeno si accumula soprattutto nei casi di tipo 1A e 1B nel fegato, creando una situazione di fegato ingrandito con addome protrudente. Se il bambino ha necessita di mangiare molto spesso - circa ogni, due ore, dovuta alla comparsa della ipoglicemia - bisognerebbe sospettare una glicogenosi. Con ulteriori esami di laboratorio, poi, si pu√≤ identificare una sofferenza epatica e con indagini di tipo molecolare, confermarne il sospetto¬Ľ. Entrambe le glicogenosi, sia il tipo 1A sia il tipo 1B, si presentano allo stesso modo ma, con il passare del tempo, la seconda presenta una caratteristica specifica: la presenza di infezioni ripetute - ad esempio afte buccali - dovute ad una grave neutropenia. Tutto ci√≤ aggrava il decorso della malattia. Entrambe le malattie vengono diagnostiche con esami specifici, ma non essendoci uno screening neonatale, come accade per altre 50 malattie metaboliche ereditarie, il carico diagnostico √® del pediatra¬Ľ.
Come si trattano le glicogenosi di tipo 1A e 1B? ¬ęSi comincia con un approccio dietetico, che va a ridurre i tempi di digiuno e a prevenire l'ipoglicemia¬Ľ, premette Burlina. ¬ęSi possono usare zuccheri complessi e trova indicazione l'utilizzo dell'amido di mais o prodotti simili, che permettono un rilascio prolungato dei carboidrati. Nel tipo 1B si verificano frequenti infiammazioni dovute alla neutrofilia per le quali √® possibile intervenire farmacologicamente. per prevenire e diminuire questa sintomatologia. Oltre a questi trattamenti, pu√≤ essere valutata l'ipotesi di trapianto epatico¬Ľ.
La glicogenosi di tipo 3, a differenza della 1A e 1B, ¬ęha una minore aggressivit√† epatica, che si bilancia con un progressivo coinvolgimento muscolare, soprattutto cardiaco¬Ľ, spiega Burlina. ¬ęGli episodi di ipoglicemia, che sono frequenti nei primi mesi di vita nelle forme di tipo 1A e 1B, nelle forme di tipo 3 possono anche non essere cos√¨ gravi, ma con il passare del tempo compare l'interessamento cardiaco (ipertrofia miocardica) che pu√≤ comportare perdita di funzione dell'organo¬Ľ. Anche per questa forma di glicogenosi, la terapia nutrizionale √® un punto fondamentale per trattare la patologia, che per√≤ va modificata nel corso degli anni. Da una dieta ricca di carboidrati per prevenire l'ipoglicemia dei primi anni di vita, si pu√≤ utilizzare una dieta chetogenica, una dieta cio√® a forte percentuale lipidica per fornire un substrato energetico alternativo al muscolo. ¬ę√ą un approccio terapeutico che d√† risultati promettenti, sia per quanto riguarda il recupero funzionale sia a livello muscolare sia a livello cardiaco. Anche qui ci si aspetta che nei prossimi anni ci siano grosse novit√† dalle terapie genica o con l'uso di RNA messaggero, perch√© correggendo uno dei due organi, soprattutto a livello epatico, possiamo fornire sufficiente attivit√† enzimatica per evitare anche il danno cardiaco¬Ľ. Si pu√≤ ipotizzare un trapianto di fegato anche in questi tipi di glicogenosi? ¬ęSono stati fatti trapianti di fegato in pazienti di tipo 3, in maniera minore rispetto al tipo 1A in cui tale intervento √® fortemente da valutare nella gestione della malattia¬Ľ, conclude Burlina.
Tra le forme di glicogenosi pi√Ļ comuni con interessamento muscolare c'√® anche quella di tipo 2, pi√Ļ conosciuta come malattia di Pompe, dovuta a un difetto enzimatico, l'enzima alfa glicosidasi, un enzima lisosomiale, che porta all'accumulo di glicogeno prevalentemente a livello dei muscoli, sia muscolo-scheletrico che muscolo-cardiaco. √ą una forma rara, che colpisce 1 individuo ogni circa 40.000, anche se in realt√† i dati derivanti da un recente screening neonatale condotto in Regione Toscana e Veneto mostrano una frequenza maggiore. ¬ęCi sono sia forme precoci che tardive (late onset), in cui per√≤ solitamente il muscolo cardiaco non √® interessato. Le forme precoci (early onset) si manifestano nei primi sei mesi di vita, il bambino √® ipotonico, ha difficolt√† spesso ad alimentarsi e ha un quadro di cardiomiopatia gi√† visibile nell'elettrocardiogramma¬Ľ, spiega Maria Alice Donati, Direttore dell'UOC di malattie metaboliche e muscolari ereditarie e Centro clinico di screening neonatale presso l'AOU Meyer di Firenze. Senza un trattamento, in questi bambini la perdita di capacit√† motorie √® progressiva, cos√¨ come lo √® l'insufficienza respiratoria: in genere, le speranze di vita, se non si hanno diagnosi e terapia precoce, cessano entro il primo anno. Le forme late onset esordiscono in tempi successivi, in et√† pediatrica, scolare, e perfino in et√† adulta, o adulta avanzata. ¬ęIl bambino pu√≤ stancarsi facilmente, pu√≤ avere problematiche nei passaggi posturali come alzarsi dalla sedia, da terra, ecc., fino ad arrivare a una progressiva perdita di funzioni motorie importanti come la deambulazione¬Ľ, continua Donati. ¬ęNell'adulto il decorso √® pi√Ļ lento e subdolo, talvolta un'insufficienza respiratoria √® la prima manifestazione evidente, ma lo √® anche una ipertransaminasemia. In questi pazienti, infatti, le transaminasi sono pi√Ļ alte, ed √® aumentato l'enzima muscolare che si chiama creatinchinasi¬Ľ. Esiste uno screening neonatale per la glicogenosi di tipo 2? ¬ęS√¨, da qualche anno, ed √® un test a basso costo. Viene eseguito solo in Toscana, Veneto, Friuli Venezia-Giulia e Trentino con lo scopo di iniziare un eventuale trattamento in fase precoce di malattia. √ą un passo importante, perch√© questa malattia ha una terapia specifica¬Ľ. Come si tratta la glicogenosi di tipo 2? ¬ęSi fa una terapia enzimatica sostitutiva, cio√® l'enzima che geneticamente non viene prodotto dal soggetto viene infuso settimanalmente o bisettimanalmente. Esiste anche una nuova terapia enzimatica in cui un enzima viene arricchito con uno zucchero, il mannosio. √ą gi√† disponibile negli Stati Uniti per i soggetti late onset, per le forme tardive, in Giappone sia per le forme early onset e late onset, e in Italia stiamo iniziando uno studio di fase 3 collaborativo multicentrico per la forma precoce infantile per l'early onset¬Ľ.
Ma le glicogenosi con interessamento muscolare non si esauriscono qui: ci sono quella di tipo 5, 7, e pi√Ļ raramente si diagnostica anche la tipo 4. In queste patologie molto spesso, eccetto la tipo 4, l'esordio pu√≤ avvenire in et√† adulta. ¬ęUn'altra glicogenosi con interessamento muscolare √® quella di tipo 2B, chiamata anche malattia di Danon. D√† un interessamento anche a livello cardiaco, una cardiomiopatia, che solitamente esordisce attorno ai 7-10 anni. Le mamme che ne sono portatrici possono presentare una cardiomiopatia attorno alla terza-quarta decade di vita. Purtroppo, a differenza della malattia di Pompe, che ha una terapia specifica, nelle altre non esistono trattamenti specifici e una dietoterapia non pu√≤ essere cos√¨ efficace nel modificare la storia naturale della malattia¬Ľ. Che ripercussioni ha ricevere una diagnosi di glicogenosi con interessamento muscolare? ¬ęPrima di tutto sul paziente: senza una terapia, nei casi early onset, si pu√≤ arrivare al decesso anche entro il primo anno di vita. Ma se la terapia viene proposta precocemente, la storia della malattia si modifica e il bambino riesce a camminare e ad andare a scuola. ¬ęCon la terapia enzimatica sostitutiva possiamo avere delle problematiche di natura immunologica, ma conoscere questo aspetto pu√≤ permettere di combinare la terapia con una immunomodulante. Per il trattamento delle glicogenosi muscolari, il futuro sar√† la terapia genica¬Ľ, dice Donati.

19/10/2021 15:55:00 Andrea Sperelli


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