Un gene rende invisibile il mieloma

La resistenza del tumore alle terapie legata a uno specifico gene

È un singolo gene a decretare la resistenza del mieloma alle terapie farmacologiche. A scoprirlo è uno studio dell'IRCCS Candiolo pubblicato su Blood, secondo cui la presenza di uno specifico gene nelle cellule tumorali rende il mieloma invisibile al sistema immunitario e resistente alle terapie.
“Il farmaco bortezomib inibitore del proteasoma, organuli cellulari in grado di rimuovere le cellule danneggiate, contrasta il mieloma multiplo sia direttamente, colpendo le cellule tumorali, che indirettamente, attivando il sistema immunitario e provocando la cosiddetta morte cellulare immunogenica - spiega Annamaria Gullà, responsabile del Laboratorio di Ematologia Traslazionale e Immunologia di Candiolo -. La perdita di efficacia a lungo termine del farmaco può derivare dall'insorgenza di forme nuove di resistenza alla terapia, in cui il farmaco non è più in grado di stimolare il sistema immunitario a riconoscere il tumore. A causa della perdita di un gene noto come GABARAP, infatti, il mieloma multiplo diventa invisibile al riconoscimento da parte del sistema immunitario”.
Nella maggior parte dei casi le persone con mieloma soffrono di una recidiva dopo il primo trattamento. Con il progredire della malattia, il susseguirsi delle recidive e dei trattamenti, il mieloma diventa sempre più difficile da trattare. “L'attuale paradigma terapeutico per il mieloma multiplo comprende una terapia di combinazione che può includere agenti immunomodulatori, inibitori del proteasoma, corticosteroidi e anticorpi monoclonali anti-CD38 - afferma Gullà -. Tuttavia, numerosi pazienti recidivano e/o diventano refrattari a queste classi terapeutiche. Per questo i nostri sforzi sono concentrati sulla ricerca di nuove armi più efficaci per prolungare la risposta a lungo termine e migliorare la qualità di vita dei pazienti”.
I ricercatori italiani sono partiti dall'analisi del funzionamento del farmaco bortezomib, che agisce sia contro le cellule tumorali sia stimolando il sistema immunitario ad aggredire il tumore.
“Tramite una serie di analisi in modelli preclinici abbiamo dimostrato che le cellule tumorali morenti, colpite direttamente da questo farmaco di prima linea, esprimono sulla loro superficie una proteina nota come calreticulina - evidenzia Gullà - che rende il tumore visibile al sistema immunitario che può così attaccarlo. Ma la perdita del gene GABARAP compromette l'esposizione della calreticulina, riducendo in questo modo l'azione del sistema immunitario contro il cancro”.
Un basso livello di GABARAP si associa a una sopravvivenza più breve dei pazienti con mieloma multiplo e a una ridotta infiltrazione immunitaria del cancro.
Inoltre, gli scienziati dell'istituto di Candiolo hanno dimostrato che la rapamicina, un farmaco inizialmente usato nei casi di trapianto d'organo, può ripristinare l'effetto immunogenico del bortezomib. “Riteniamo che l'uso combinato di bortezomib e rapamicina potrebbe migliorare gli esiti dei pazienti con mieloma multiplo, in caso di perdita di GABARAP - conclude Gullà -. Abbiamo quindi individuato un possibile candidato, un farmaco già utilizzato in clinica, cioè la rapamicina, che potrebbe aggiungersi agli attuali trattamenti in uso nei pazienti con bassi livelli di questo gene. Il gene è localizzato sul cromosoma 17p, la cui delezione definisce pazienti di mieloma ad alto rischio. Questo meccanismo potrebbe quindi aggiungersi a quelli già noti che contribuiscono alla prognosi negativa di questi pazienti”.
“I risultati di questo lavoro sono un'ulteriore dimostrazione del nostro impegno continuo rivolto alla ricerca di nuovi approcci per la terapia dei tumori, anche quelli più difficili da curare, come appunto il mieloma multiplo - commenta Salvatore Nieddu, Direttore Generale dell'IRCSS Oncologico del Piemonte di Candiolo -. Questo specifico tumore del sangue sembra essere in grado di difendersi dai farmaci attualmente in uso tramite diversi meccanismi di resistenza. È quindi necessario sviluppare un armamentario sempre più ricco di farmaci che, combinati assieme, possano ridurre o evitare che il tumore sviluppi la capacità di resistere ai trattamenti”.