La terapia genica per l'emofilia

Somministrata al primo paziente al Policlinico di Milano

È un giovane uomo il primo paziente ad aver ricevuto la terapia genica contro l'emofilia A grave. L'infusione della terapia è avvenuta a inizio aprile al Policlinico di Milano e la procedura ha avuto pieno successo. Ciò avviene a distanza di poche settimane dall'autorizzazione regionale che individua il Policlinico come unico centro hub per trattare l'emofilia di tipo A grave in pazienti adulti.
"Questo risultato - spiega Flora Peyvandi, direttrice della Medicina - Emostasi e Trombosi del Policlinico, dove è attivo anche il Centro di riferimento per l'emofilia e la trombosi Angelo Bianchi Bonomi - riveste particolare importanza in occasione della Giornata dell'Emofilia, che si celebra oggi. La terapia genica rappresenta un passo significativo nella gestione delle patologie emorragiche ereditarie, offrendo nuove prospettive e speranze per migliorare la qualità della vita dei pazienti".
La terapia genica contro l'emofilia A grave è stata da poco autorizzata in Italia dall'Agenzia Italiana del Farmaco ed è quindi erogabile attraverso il Servizio Sanitario Nazionale. Il trattamento standard consiste nella terapia sostitutiva che può comportare frequenti infusioni, ma che in determinati casi porta allo sviluppo di una complicanza definita 'inibitore', e c'è bisogno che non si sia manifestata perché la terapia genica funzioni. La terapia genica è quindi indicata "per l'emofilia di tipo A grave in pazienti adulti senza inibitore. Se somministrata in questi pazienti, mantiene la sua efficacia per alcuni anni con una singola infusione al momento non ripetibile", precisa Flora Peyvandi.
La sperimentazione di questa tecnica sul primo paziente italiano è avvenuta nel 2019 proprio al Policlinico di Milano, e ha contribuito in pochi anni a portare questa terapia genica alla sua approvazione.
"Continueremo a monitorare da vicino il paziente - conclude Peyvandi - e a seguire i progressi della terapia genica in Policlinico, impegnandoci a portare avanti l'innovazione e a migliorare costantemente le opzioni terapeutiche a disposizione delle persone con emofilia".
"Il nostro Ospedale - sottolinea Matteo Stocco, direttore generale del Policlinico di Milano - assiste numerosi pazienti affetti da emofilia grave o moderata, posizionandoci come uno dei centri di eccellenza europei per il trattamento di questa malattia. Questo risultato tangibile è frutto dell'impegno congiunto di ematologi, internisti, infermieri, tecnici e ricercatori, oltre a tutte le altre figure professionali che si dedicano quotidianamente alla cura dei nostri pazienti. Siamo fieri di aver ricoperto un ruolo di primo piano fin dall'avvio di questa significativa innovazione nel trattamento dell'emofilia".
Sono due i tipi di emofilia, A e B:
1. La “A” è la forma più comune ed è dovuta ad una carenza del fattore VIII della coagulazione; si registra in un caso ogni 10.000 maschi.
2. La “B”, definita anche malattia di Christmas - dal nome della famiglia nella quale è stata identificata per la prima volta - è provocata dalla carenza del fattore IX della coagulazione. L'incidenza è di un caso ogni 30.000 maschi.
In entrambi i casi, la gravità della malattia viene determinata sulla base della percentuale di fattore coagulante presente nel sangue della persona. Si parla di:

- Emofilia grave quando la percentuale del fattore coagulante è inferiore all'1% del valore normale
- Emofilia moderata quando la percentuale è compresa tra 1 e 5%
- Emofilia lieve quando la percentuale è compresa tra 5 e 40%

I numeri
Secondo l'ultimo rapporto dell'Istituto Superiore di Sanità sulle coagulopatie congenite del 2022, i pazienti colpiti da Mec sono in totale 9.784: circa 30 per cento con emofilia A, 28,6% con malattia di von Willebrand 7,2% con emofilia B e 34,1% con carenze di altri fattori. In tutta Europa le persone con emofilia A e B sono oltre 32.000.

Come si trasmette
I geni che codificano la sintesi dei fattori della coagulazione VIII e IX sono situati sul cromosoma X. Il cromosoma X, portatore del difetto di coagulazione che determina l'emofilia, viene identificato come “Xe”. Nelle donne portatrici di un cromosoma “Xe”, l'altro cromosoma X, non colpito, compenserà la produzione di fattore VIII o IX. Poiché non esistono geni per i fattori della coagulazione sul cromosoma Y, i maschi non possono beneficiare di tale compensazione e rappresentano quindi il maggior numero di persone colpite da questa patologia.
Al contrario, è estremamente raro che una donna sia colpita da emofilia: perché ciò accada, il padre deve essere affetto da emofilia e la madre portatrice sana. Molte donne portatrici possono presentare livelli di fattore della coagulazione relativamente bassi e mostrare i segni di una emofilia “lieve”. Nelle famiglie in cui sono presenti casi di emofilia è possibile sottoporre le donne all'analisi del DNA, che si effettua a partire da un normale prelievo di sangue, per stabilire se siano portatrici. È anche possibile effettuare la diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio.

I sintomi
Tutte le persone subiscono danni minimi nel corso della loro vita quotidiana e nella maggior parte dei casi l'organismo è in grado di ripararli rapidamente. Nelle persone emofiliche, invece, anche modesti traumi e lesioni possono continuare a sanguinare, provocando emorragie.

Le manifestazioni emorragiche più tipiche sono:
- emartro: si manifesta con un sanguinamento interno a livello articolare, principalmente a carico di ginocchia, gomiti e caviglie, spesso fin dalla prima infanzia. Emartri ripetuti conducono all'artropatia emofilica, una complicazione ad esito estremamente invalidante tipica della patologia.
- ematomi muscolari: a carico più spesso della muscolatura degli arti, ma anche del muscolo ileo-psoas, un ematoma grave e subdolo, in grado di causare emoperitoneo e/o compressione del fascio vascolo-nervoso femorale.
Le articolazioni più comunemente colpite sono il ginocchio e la caviglia, in particolare nei bambini. A seguire: gomito, spalla e anca. Nei bambini con emofilia grave possono essere presenti ecchimosi (piccole emorragie sottocutanee) nelle parti del corpo in cui vengono sollevati o sorretti. I primi segnali di un'emorragia, che possono mettere in guardia i genitori, sono una tumefazione dolorosa o il rifiuto del bambino a muovere un braccio o una gamba. In assenza di un adeguato trattamento, emartri ripetuti a livello di una stessa articolazione provocano deformità e impotenza funzionale. Sono frequenti anche gli ematomi che, se non adeguatamente trattati, provocano danno muscolare.

Le terapie
Sino a qualche anno la cura d'elezione per l'emofilia era rappresentata da cicliche trasfusioni di sangue, così da "sopperire" al fattore mancante. Con l'avvento delle tecniche di produzione dei farmaci biologici - e la produzione di proteine artificiali -- il trattamento dell'emofilia si è sostanziato nella somministrazione del fattore mancante. Una sorta di profilassi con cadenza ciclica volta a mantenere costante la quantità di fattore coagulante che il corpo non è capace di produrre, con il limite però del numero di somministrazioni, diverse a settimana a seconda della gravità della malattia. L'utilizzo delle terapie sostitutive presenta anche dei problemi legati soprattutto al fenomeno della “resistenza”: circa un paziente su 3 sviluppa, infatti, anticorpi contro il fattore che viene iniettato dall'esterno. Alcuni nuovi farmaci sono fortunatamente in grado di “bypassare” questo fenomeno e di ridurre la frequenza a una singola somministrazione a settimana. Ci sono poi terapie geniche in fase di sviluppo. Trattandosi di una patologia malattia in cui ad essere mutato è un preciso gene che produce il fattore di coagulazione del sangue, l'idea è quella di somministrare il gene corretto affinché ripristini per sempre la produzione del fattore mancante.