Editing del genoma con CRISPR/Cas9

Efficace per beta-talassemia e anemia

Vertex Pharmaceuticals Incorporated e CRISPR Therapeutics hanno presentato nuovi dati su exa-cel, precedentemente noto come CTX001, provenienti dagli studi CLIMB-TDT-111, CLIMB-SCD-121 e CLIMB-131, che evidenziano il profilo di sicurezza di questa terapia in fase di sperimentazione nei pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o da anemia a cellule falciformi (SCD).
“I risultati dei due studi clinici dimostrano l'impatto positivo che questa terapia ha avuto sui pazienti e non posso nascondere la soddisfazione", ha dichiarato Franco Locatelli, Professore di Pediatria presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. "Data la mancanza di terapie definitivamente curative per la maggior parte dei pazienti affetti da emoglobinopatie, non posso che dirmi entusiasta di far parte del team che ha sviluppato l'approccio del genome editing con le potenzialità di fornire ai pazienti una soluzione a questo bisogno terapeutico insoddisfatto".
I dati presentati al Congresso della Società Europea di Ematologia (EHA) riguardano 75 pazienti (44 con TDT e 31 con SCD) con un follow-up compreso tra 1,2 e 37,2 mesi dopo la somministrazione di exa-cel. I dati condivisi oggi includono pazienti italiani trattati in diversi paesi europei e nel Regno Unito.
Dei 44 pazienti con TDT, 26 avevano genotipi beta zero/beta zero o altri genotipi gravi simili a beta zero. Quarantadue dei 44 pazienti con TDT erano liberi da trasfusioni all'ultimo controllo, con un follow-up compreso tra 1,2 e 37,2 mesi. Due pazienti non liberi da trasfusioni hanno registrato una riduzione del volume trasfusionale del 75% e dell'89%. I pazienti TDT hanno registrato aumenti medi sostanziali dell'emoglobina fetale (HbF) e corrispondenti incrementi dell'emoglobina totale media (Hb) (>9 g/dL) entro il terzo mese, con livelli medi di Hb totale che sono aumentati fino a >11 g/dL e poi mantenuti nel tempo.
Tutti i 31 pazienti con SCD caratterizzati da crisi vaso-occlusive (VOC) ricorrenti (media di 3,9 VOC all'anno nei 2 anni precedenti) erano liberi da VOC dopo l'infusione di exa-cel fino all'ultimo follow-up, con un follow-up compreso tra 2,0 e 32,3 mesi. I pazienti affetti da SCD presentavano livelli medi di HbF superiori al 20% al terzo mese, aumentando a una media di circa il 40% dopo il quarto mese.
I pazienti con TDT e SCD presentavano un editing stabile nel tempo. Inoltre, 21 pazienti (n=14 in TDT, n=7 in SCD) con 1 anno o più di follow-up e 3 pazienti (n=2 in TDT e n=1 in SCD) con 2 anni o più di follow-up, hanno dimostrato un editing stabile nel midollo osseo.
La sicurezza è stata in linea con il condizionamento mieloablativo con busulfano e il trapianto autologo di cellule staminali. Tutti i pazienti hanno riportato l'attecchimento di neutrofili e piastrine dopo l'infusione di exa-cel. Tra i 44 pazienti con TDT, 2 pazienti hanno avuto eventi avversi severi (SAE) considerati correlati a exa-cel. Come precedentemente riportato, un paziente ha avuto 3 SAE considerati correlati a exa-cel, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sindrome da distress respiratorio acuto e cefalea, e un SAE di sindrome da polmonite idiopatica che è stata considerata correlata sia a exa-cel che al busulfano. Tutti e quattro i SAE si sono verificati nel contesto della HLH e si sono risolti. Un paziente ha avuto come SAE un ritardo nell'attecchimento dei neutrofili e trombocitopenia, entrambi attribuiti dallo sperimentatore come correlati a exa-cel e busulfano, ed entrambi risolti. Tra i 31 pazienti con SCD, non ci sono stati SAE considerati correlati a exa-cel.
In seguito alle discussioni in corso con gli enti regolatori, i protocolli degli studi clinici CLIMB-111 e CLIMB-121 sono stati emendati per incorporare il feedback sugli endpoint primari per il dossier regolatorio. In particolare, l'endpoint primario di CLIMB-111 per la TDT è stato modificato da "Percentuale di soggetti che ottengono una riduzione delle trasfusioni dopo l'infusione di exagamglogene autotemcel" a "Percentuale di soggetti che mantengono una media ponderata di Hb ≥9 g/dL senza trasfusioni di RBC per almeno 12 mesi consecutivi dopo l'infusione di exagamglogene autotemcel". Questa modifica riflette il potenziale impatto clinico di una terapia che si somministra una sola volta come exa-cel, valutando l'efficacia in base all'eliminazione delle trasfusioni piuttosto che alla loro riduzione.
L'endpoint primario di CLIMB-121 per la SCD è stato aggiornato da "Percentuale di soggetti con HbF ≥20% dopo l'infusione di exagamglogene autotemcel" a "Percentuale di soggetti che non hanno avuto crisi vaso-occlusive severe (VOC) per almeno 12 mesi consecutivi dopo l'infusione di exagamglogene autotemcel". Allo stesso modo, questo aggiornamento riflette meglio il potenziale impatto clinico di un trattamento che si somministra una sola volta per i pazienti, la completa eliminazione delle VOC severe nei pazienti con anemia falciforme.
Entrambi gli studi clinici sono ora in fase 3 e l'arruolamento è concluso. Tutti i pazienti avranno la possibilità di partecipare a CLIMB-131, uno studio di follow-up a lungo termine, dopo aver completato la partecipazione agli studi iniziali.

Ulteriori studi pediatrici
In linea con la nostra strategia di sviluppare le nostre terapie per pazienti di tutte le età, sono iniziati altri due studi di Fase 3 su exa-cel. All'inizio di quest'anno, il comitato indipendente di monitoraggio dei dati (DMC) si è riunito per esaminare i dati relativi agli adulti e agli adolescenti e ha approvato l'espansione ai pazienti pediatrici più giovani. CLIMB-141 e CLIMB-151 sono studi di Fase 3 progettati per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di exa-cel in pazienti di età compresa tra i 2 e gli 11 anni con TDT o SCD, rispettivamente. Gli studi sono aperti all'arruolamento e stanno attualmente arruolando pazienti di età compresa tra i 5 e gli 11 anni e prevedono di arruolare successivamente pazienti di età compresa tra 2 anni e meno di 5 anni. Ogni studio prevede l'arruolamento di un massimo di 12 pazienti. I pazienti saranno seguiti per circa due anni dopo l'infusione. A ogni paziente verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up (CLIMB-131) a lungo termine.

Exgamglogene autotemcel (exa-cel)
Exagamglogene autotemcel, al quale per facilità ci riferiamo come exa-cel, e precedentemente nota come CTX001, è una terapia genica sperimentale autologa, ex vivo, condotta con la tecnica di editing genico CRISPR/Cas9, in corso di valutazione per i pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT, transfusion-dependent thalassemia) o anemia falciforme (SCD, sickle cell disease) caratterizzate da crisi vasocclusive (Vaso-Occlusive Crisis, VOCs) ricorrenti, nell'ambito delle quali le cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso vengono modificate per produrre livelli elevati di emoglobina fetale (emoglobina F; HbF) nei globuli rossi. L'HbF è una forma di emoglobina che trasporta l'ossigeno naturalmente presente durante lo sviluppo fetale, per poi passare alla forma adulta dell'emoglobina dopo la nascita. L'aumento dell'HbF mediante exa-cel ha il potenziale per ridurre la necessità di trasfusioni per i pazienti con TDT e diminuire le crisi falciformi dolorose e debilitanti per i pazienti con SCD. I primi risultati di questi studi, ancora in corso, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine a gennaio 2021.
Sulla base dei progressi compiuti in questo programma finora, exa-cel ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) le designazioni di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT, Regenerative Medicine Advanced Therapy), Fast Track, Farmaco Orfano e Malattia Pediatrica Rara sia per la TDT che per la SCD. Exa-cel ha inoltre ottenuto la designazione di Farmaco per Malattia Rara dalla Commissione Europea (CE) e la designazione di Medicinale Prioritario (PRIME, Priority Medicine) dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), per la TDT e la SCD.

CLIMB-111 e CLIMB-121
CLIMB-Thal-111 e CLIMB-SCD-121 - due studi in aperto di fase I/II/III - sono disegnati per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di exa-cel in pazienti con TDT o SCD di età compresa tra i 12 e i 35 anni. L'arruolamento dei pazienti per questo trial è completato. I pazienti saranno seguiti per circa due anni dopo l'infusione di exa-cel e ad ogni partecipante verrà chiesto di aderire a uno studio di follow-up a lungo termine denominato CLIMB-131.

CLIMB-131
CLIMB-131 - uno studio aperto a lungo termine - per valutare la sicurezza e l'efficacia di exa-cel nei pazienti che hanno ricevuto exa-cel negli studi CLIMB-111, CLIMB-121, CLIMB-141 o CLIMB-151. Lo studio è disegnato per seguire i pazienti fino a 15 anni dopo l'infusione di exa-cel.

CLIMB-141 e CLIMB-151
CLIMB-Thal-141 e CLIMB-SCD-15 - due studi in aperto di fase III - sono disegnati per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di exa-cel in pazienti di età compresa tra i 2 e gli 11 anni affetti rispettivamente da TDT o SCD. L'arruolamento di pazienti di età compresa tra i 5 e gli 11 anni è attualmente in corso, ma è prevista una futura estensione anche ai pazienti di età compresa tra i 2 e i 5 anni. Ogni studio arruolerà circa 12 pazienti. I pazienti saranno seguiti per circa due anni dopo l'infusione e ad ogni partecipante verrà chiesto di aderire a uno studio di follow-up a lungo termine.

La tecnica di editing genico in questi studi
Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche dei pazienti arruolati in questi studi saranno raccolte dal loro sangue periferico e modificate utilizzando la tecnica CRISPR/Cas9. Le cellule modificate, exa-cel, verranno quindi re-infuse nel paziente nell'ambito di un trapianto autologo di cellule staminali (HSCT), un processo che prevede un trattamento con un condizionamento mieloablativo con il busulfano. I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche potrebbero anche sperimentare effetti collaterali (da lievi a gravi) non correlati alla somministrazione di exa-cel. I pazienti saranno inizialmente monitorati per determinare quando le cellule modificate inizieranno a produrre cellule ematiche mature, un processo noto come attecchimento (engraftment). Dopo l'attecchimento, i pazienti continueranno a essere monitorati per osservare l'impatto di exa-cel su diversi parametri di valutazione della malattia e sulla sicurezza.

15/06/2022 Andrea Sperelli


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