Le nuove cure per il mieloma multiplo

Rivoluzione in atto grazie ad anticorpi bispecifici e Car-t

Potenzialmente, quella in atto può essere definita una rivoluzione. Nonostante la malattia rimanga tecnicamente inguaribile, oggi è cronicizzabile, cioè compatibile con la vita. Parliamo del mieloma multiplo, che oggi può contare su un significativo ventaglio di terapie disponibili.
Almeno 15 i trattamenti aggiuntisi nell'ultimo decennio - a partire dal daratumumab (Janssen Biotech): inserito nella linee guida aggiornate nel 2021 dalla Società europea di ematologia (Eha) e da quella di oncologia medica (Esmo) dalla prima linea di trattamento - per quella che rappresenta la seconda forma più diffusa di tumore del sangue (dopo il linfoma non-Hodgkin) e destinati sia ai pazienti candidati al trapianto (fase di induzione) sia a coloro che non risultano eleggibili o che hanno registrato una ricaduta della malattia.
Il punto di partenza, come di consueto, è rappresentato dai quadri più complessi. Ma ora che l'armamentario contro il mieloma multiplo si è ampliato, l'obiettivo è ottimizzare la scelta e la sequenza delle terapie.
Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi per combattere le infezioni.
La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione di cellule tumorali: da qui la sintesi di grandi quantità di un unico anticorpo (il componente monoclonale) che si accumula nel sangue e nei tessuti. Ma non solo.
Le plasmacellule tumorali producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo: ecco spiegato l'aumento delle lesioni e il maggior rischio di fratture che si registra con il progredire della malattia.
Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule neoplastiche ostacola quella delle altre componenti del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e può provocare un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.
Il trattamento di elezione per il mieloma multiplo continua a essere rappresentato dal trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. In questo modo - dopo la chemio e la radioterapia - si va a ricostituire la riserva dei precursori delle cellule del sangue distrutte dalle cure. Terapie divenute sempre più massicce, anche per la possibilità che si ha di rigenerare progressivamente il midollo.
Ci sono due limiti, però: meno della metà dei pazienti è candidabile al trapianto e comunque la storia clinica di chi convive con il mieloma multiplo è caratterizzata da fasi di remissione e di malattia attiva (causate dalla resistenza ai farmaci acquisita dalle cellule tumorali).
Spiega Claudio Cerchione, dirigente medico dell'unità operativa di ematologia e trapianti di cellule staminali emopoietiche dell'Istituto romagnolo per lo studio dei tumori (Irst) Dino Amadori di Meldola: “Nei pazienti sottoposti a trapianto, quando compare una recidiva, si registra quasi sempre una refrattarietà alla terapia di mantenimento standard basata sulla lenalidomide”.
Da qui l'importanza della ricerca - e dei risultati in parte già ottenuti - per aumentare le probabilità che i pazienti hanno di convivere con la malattia. “Le nuove terapie stanno sempre più prendendo il posto della chemio e ci offrono la possibilità di gestire meglio tutti i pazienti”, aggiunge lo specialista, che presiede la Società Italiana di Ematologia Oncologica (Soho Italy). “Oggi possiamo curare anche malati che fino a poco tempo fa erano privi di opportunità, come gli anziani over 70 che in passato venivano automaticamente esclusi dalla possibilità di ricorrere al trapianto”.
Questa prospettiva è in parte cambiata, dal momento che si guarda prima alle condizioni generali di un paziente e poi all'età anagrafica. Senza divieti assoluti.
Avendo a che fare con una malattia tipica della terza età, però, il rischio di trovarsi di fronte a un paziente fragile è comunque significativo. Ecco spiegata la necessità di avere a disposizione comunque farmaci efficaci fin dalla prima linea di trattamento: oltre che per curare chi diventa resistente alle terapie.
Queste molecole, combinate tra di loro e in maniera continuativa, hanno portato la sopravvivenza mediana oltre la soglia dei sette anni nei malati “anziani” con una diagnosi recente e oltre quella dei due lustri in coloro che sono stati sottoposti a trapianto.
Tra questi ultimi c'è anche chi, seppur con cautela, inizia a essere definito guarito in quanto negativo alla rilevazione della malattia minima residua. Si tratta del 30 per cento dei pazienti: un dato inimmaginabile fino a due decenni addietro, ma che lascia intendere come alcuni vuoti terapeutici sussistano ancora.
“Non avendo un'unica terapia target, dobbiamo studiare quale farmaco dare a una determinata categoria di malati e come somministrare una sequenza di molecole nel momento in cui la terapia scelta non funziona più”, aggiunge Cerchione, primo italiano invitato come relatore nel corso della sessione educazionale dedicata alla malattia durante l'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (Asco).
Anche da questa consapevolezza ha preso corpo l'ipotesi - sempre più concreta, stando ai dati presentati nell'appuntamento annuale della European Hematology Association, svoltosi a giugno a Francoforte - di standardizzare il passaggio da uno schema di induzione pre-trapianto con tre farmaci (un inibitore del proteasoma, un anticorpo monoclonale e un immunomodulante) a uno con quattro (sempre con l'aggiunta del desametasone).
D'altra parte, se l'obiettivo rimane migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti, occorre lavorare di cesello. Senza trascurare l'ipotesi di ampliare ancora il ventaglio terapeutico per offrire chance in più ai pazienti che non possono contare sul trapianto.
Guarda a loro per esempio selinexor (Karyopharm Therapeutics e Menarini Stemline, approvato dall'Agenzia Europea dei Medicinali), che potrà fin da subito essere impiegato (in combinazione con bortezomib e desametasone) dopo la prima resistenza alla lenalidomide.
Ma le attese più significative riguardano gli anticorpi bispecifici e le Car-T. Nel primo caso è già disponibile Teclistamab (Janssen), anche se in quarta linea e ancora in fascia C a prezzo non negoziato (come tale non disponibile in tutti i centri). La modalità di somministrazione sottocutanea rende questa terapia - così come altre in fase 3 di sperimentazione: anche in schemi combinati - adatta a fronteggiare episodi di progressione rapida del mieloma multiplo.
All'orizzonte ci sono pure le Car-T: idecabtagene vicleucel (Bristol Myers Squibb) e ciltacabtagene autoleucel (Janssen), che potrebbero entrare in gioco nell'arco di un anno dalla terza linea di trattamento. Anche in questo caso, però, non si è di fronte alla soluzione per tutti i casi. “Parliamo di terapie non sempre disponibili: l'urgenza è dare risposte immediate ai pazienti di oggi, prima che a quelli di domani”, aggiunge Cerchione.
Senza trascurare i rischi collaterali. “In virtù della loro interazione con il sistema immunitario, gli anticorpi bispecifici e le Car-T possono determinare alcuni effetti indesiderati: come la sindrome da rilascio citochinico, una serie di disturbi neurologici, infezioni e calo dei globuli bianchi e piastrine”, precisa Pellegrino Musto, direttore del reparto di ematologia con centro trapianti del Policlinico di Bari e tra gli autori di un articolo pubblicato su The Lancet Oncology in cui si fa chiarezza sulla gestione degli effetti avversi dell'uso delle Car-T nel mieloma multiplo.
“Conoscere anche questi aspetti è fondamentale, affinché tutti gli specialisti coinvolti possano gestire al meglio simili situazioni”.
La disponibilità di molte e terapie e il processo di affinamento delle cure offre anche un'altra opportunità: ridurre le disuguaglianze nella gestione del mieloma multiplo.
“Non lasciare indietro alcun paziente: il tema della sessione educazionale dell'ultimo congresso Asco ci ricorda come sia importante cercare il trattamento giusto per ogni malato - chiarisce Cerchione -. Fino a questo momento i pazienti con alcune malattie non sono stati coinvolti negli studi clinici che hanno portato all'approvazione dei farmaci già disponibili. Mi riferisco soprattutto ai più anziani, a coloro che avevano un'insufficienza renale, alle persone con una malattia già in fase extramidollare o con una compromissione del sistema nervoso centrale”.
Per verificare che la rivoluzione nella cura del mieloma stia coinvolgendo anche loro, “occorre istituire un registro dinamico nazionale della malattia, in cui riportare i dati real world e le caratteristiche molecolari di ogni diagnosi. Così potremo verificare l'efficacia dei trattamenti anche in quei sottogruppi di pazienti che quasi mai vengono coinvolti nei trials clinici”.
Proposta che Cerchione supporterebbe anche con “la pubblicazione di un database degli studi clinici in corso sul mieloma multiplo, in modo che ogni paziente possa conoscere tutte le opportunità potenzialmente a sua disposizione e a quale centro rivolgersi per beneficiarne”.

Fonte: AboutPharma

06/09/2023 10:12:00 Andrea Sperelli


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