Psoriasi, ecco come funziona guselkumab

Il confronto con risankizumab

Uno studio di Janssen rivela il meccanismo d'azione di guselkumab e cosa lo differenzia da risankizumab. Guselkumab riesce a legarsi alle cellule CD64+ oltre che all'interleuchina (IL)-23, entrambi componenti chiave del sistema immunitario coinvolti nell'attivazione delle risposte infiammatorie.
I dati dimostrano che guselkumab si lega contemporaneamente al CD64+, attraverso la sua regione Fc nativa, e all'IL-23, attraverso la sua regione di legame con l'antigene, suggerendo la possibilità di neutralizzare l'IL-23 proprio nel sito in cui viene prodotta.1 Sono previsti ulteriori studi in vitro ed in vivo per generare prove aggiuntive a sostegno di questa ipotesi.
L'IL-23, una citochina prodotta da monociti/macrofagi attivati e da cellule dendritiche, è nota per essere un fattore scatenante le malattie su base infiammatoria come la psoriasi a placche (Pso), l'artrite psoriasica (PsA) e le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Il CD64+ è un recettore che lega la regione del frammento cristallizzabile (Fc) dell'immunoglobulina G4 ed è altamente espresso sulla superficie di alcune cellule immunitarie che sono le principali produttrici di IL-23.
“I risultati iniziali di questi studi mostrano un potenziale meccanismo differenziante di guselkumab,” ha dichiarato l'autore dello studio James G. Krueger, M.D., Ph.D., D. Martin Carter Professor in Clinical Investigation and Co-director, Center for Clinical and Translational Science, The Rockefeller University, New York.b “La sua capacità di legare le cellule CD64+ potrebbe far sì che guselkumab agisca in corrispondenza della superficie delle principali cellule immunitarie produttrici di IL-23, che sono fattori chiave scatenanti l'infiammazione in malattie come la psoriasi e l'artrite psoriasica. Questo potrebbe consentire a guselkumab di neutralizzare l'IL-23 dove viene prodotta e di impedire a questa interleuchina di agire nel microambiente tissutale locale".
Gli studi MODIF-Y hanno esplorato i meccanismi che potenzialmente sono alla base delle differenze nel profilo terapeutico tra guselkumab, un anticorpo monoclonale completamente umano specifico per la subunità p19 dell'IL-23 con una regione Fc nativa, e risankizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-IL-23 con una regione Fc mutata.
I risultati di questi studi dimostrano che guselkumab si differenzia da risankizumab per la capacità di legarsi, attraverso la sua regione Fc nativa, al CD64+, espresso dalle cellule che secernono IL-23.1 Ciò suggerisce la possibilità che guselkumab possa legare l'IL-23 e allo stesso tempo localizzarsi sulle cellule produttrici di IL-23 attraverso il suo legame con il CD64+, neutralizzando così l'IL-23 alla fonte. Risankizumab mostra una capacità di legame trascurabile con il CD64+ a causa della sua regione Fc mutata.
I fagociti mononucleati CD64+ rappresentano la fonte principale di IL-23 nella cute affetta da psoriasi e nelle IBD, e l'aumento della frequenza dei monociti CD64+ si correla ai marcatori dell'attività di malattia articolare nella PsA attiva.
Questi studi hanno anche dimostrato che guselkumab e risankizumab presentano un'affinità di legame con l'IL-23 e una potenza di inibire i segnali mediati da IL-23 comparabile.
Il legame con il CD64+ fa ipotizzare che guselkumab si possa accumulare nell'interfaccia intercellulare tra le cellule che producono e quelle che rispondono all'IL-23 all'interno del tessuto infiammato. Questo potrebbe a sua volta aumentare, nelle malattie infiammatorie, la capacità di guselkumab di neutralizzare l'IL-23 proprio dove viene prodotta.
I risultati di questi studi molecolari seguono precedenti pubblicazioni di studi clinici di Fase 3 che dimostrano l'efficacia duratura e a lungo termine e il profilo di sicurezza di guselkumab, con dati a cinque anni nella psoriasi a placche e a due anni nell'artrite psoriasica.
"La capacità di guselkumab di neutralizzare l'IL-23 proprio dove viene prodotta, impedendo l'attivazione permanente delle cellule che rispondono all'IL-23, può contribuire a spiegare la sua duratura efficacia clinica nella malattia psoriasica" ha commentato Dan Cua, Ph.D., Vice President IL-23 Pathway Leader, Janssen Research & Development, LLC. "Questi studi molecolari alimentano ricerche attuali e future, favorendo la nostra comprensione critica dei meccanismi della via dell'IL-23, dei modelli di biodistribuzione e degli esiti clinici, nel tentativo di fornire ai pazienti trattamenti più efficaci e duraturi in numerose malattie infiammatorie".
Sono in corso ulteriori ricerche in vivo sulla biodistribuzione di guselkumab e sulla sua correlazione con l'efficacia nel trattamento di pazienti con PsA e IBD, che includono studi di fase 3 nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa. Janssen è impegnata a proseguire gli studi sui meccanismi alla base delle malattie immuno-mediate, concentrandosi sul miglioramento della regolazione del sistema immunitario al fine di sviluppare nuovi trattamenti in grado di affrontare efficacemente la causa principale della malattia.
Gli studi MODIF-Y1 sono stati disegnati per esplorare i potenziali meccanismi che sono alla base delle differenze nei profili terapeutici di guselkumab, un anticorpo monoclonale completamente umano immunoglobulina G1 lambda (IgG1λ) specifico per IL-23p19 con una regione del frammento cristallizzabile (Fc) nativa, e risankizumab, un anti-IL-23 IgG1 umanizzato con una regione Fc mutata. Per entrambi, sono state confrontate le caratteristiche funzionali delle regioni leganti l'antigene e della regione Fc.

Psoriasi a placche (Pso)

La psoriasi a placche (Pso) è una malattia immuno-mediata che provoca sovrapproduzione di cellule della cute, ciò porta a placche infiammate e squamose che possono essere pruriginose o dolorose. Si stima che più di 125 milioni di persone in tutto il mondo convivano con la malattia. Quasi un quarto di tutte le persone con Pso presenta una forma da moderata a grave della malattia. Vivere con la Pso può essere una sfida e avere un impatto sulla vita oltre la salute fisica di una persona, includendo la salute emotiva, le relazioni e la gestione dei fattori di stress della vita.

Artrite psoriasica (PsA)

L'artrite psoriasica (PsA) è una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata caratterizzata da infiammazione delle articolazioni periferiche, entesite (dolore che coinvolge l'osso, il tendine e il legamento), dattilite (grave infiammazione delle articolazioni delle dita delle mani e dei piedi), malattia con impegno assiale e lesioni cutanee associate alla psoriasi a placche (Pso). Inoltre, nei pazienti affetti da artrite psoriasica, sono spesso presenti comorbidità come obesità, malattie cardiovascolari, ansia e depressione. Studi dimostrano che fino al 30 per cento delle persone con Pso può sviluppare artrite psoriasica attiva. La malattia provoca dolore, rigidità e gonfiore all'interno ed intorno alle articolazioni; insorge generalmente tra i 30 e i 50 anni, ma può svilupparsi in qualsiasi momento. Quasi la metà dei pazienti con PsA soffre di affaticamento moderato e circa il 30 per cento soffre di affaticamento grave, misurato con una scala di gravità della fatica appositamente modificata per la PsA. Nonostante la causa dell'artrite psoriasica attiva sia sconosciuta, si ritiene che la predisposizione genetica, il sistema immunitario e i fattori ambientali abbiano un ruolo nell'insorgenza della malattia.

Guselkumab

Sviluppato da Janssen, guselkumab è il primo anticorpo monoclonale completamente umano, approvato e rimborsato in Italia sia in Pso che in PsA, che si lega selettivamente alla subunità p19 dell'IL-23 e inibisce la sua interazione con il recettore. Guselkumab è approvato come farmaco soggetto a prescrizione medica nell'Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave che siano candidati a una terapia sistemica e, da solo o in associazione a metotrexato, per il trattamento della PsA attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia a base di DMARD. È anche approvato negli Stati Uniti, in Canada, in Giappone e in altri paesi per il trattamento di adulti con Pso da moderata a grave, che possono beneficiare dell'assunzione di iniezioni o pillole (terapia sistemica) o della fototerapia (trattamento con luce ultravioletta), e per il trattamento di pazienti adulti con PsA attiva. Alcuni studi clinici di fase 3 stanno valutando guselkumab in adulti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave (EudraCT 2017-002195-13) e in adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (EudraCT 2018-004002-25).

23/05/2022 16:30:00 Andrea Sperelli


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