L'editing genetico per la fenilchetonuria

Cura possibile con due nuove versioni di Crispr

La fenilchetonuria (Pku) potrebbe essere trattata con l'editing genetico e in particolare con due nuove versioni di Crispr: il prime editing e il base editing. La promessa arriva da due studi condotti dalla Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania e dal Children's Hospital di Filadelfia (Chop) che hanno testato le due nuove vversioni di modifica de genoma. I lavori sono stati pubblicati su The American Journal of Human Genetics e Human Genetics and Genomics Advances. I risultati sono stati presentati anche al meeting annuale della American Society of Human Genetics (Ashg) a Washington, da Dominique Brooks dell'Università della Pennsylvania.
La fenilchetonuria è una rara malattia genetica che colpisce tra 1 su 10.000 e 1 su 20.000 persone e provoca l'accumulo di un aminoacido chiamato fenilalanina (Phe). I pazienti con Pku devono mantenere i livelli di Phe tra 120-360 �mol/L per rimanere in salute. Livelli più elevati portare a danni neurologici. La malattia può portare a disabilità intellettiva, problemi psichiatrici e convulsioni. Sebbene le terapie attuali possano migliorare parzialmente la prognosi, la qualità di vita dei pazienti è bassa.
Nel primo dei due studi, i ricercatori hanno esplorato il sistema di prime editing per correggere la mutazione responsabile della condizione. L'approccio consente di apportare modifiche precise al Dna riscrivendo sequenze genetiche specifiche con il taglio di una sola elica del Dna invece di entrambe come il più classico Crispr. Utilizzando i dati di 129 individui con Pku, i ricercatori hanno rivelato che quelli con la mutazione c.1222C>T nel gene della fenilalanina idrossilasi (Pah) - la variante più comune - avevano un controllo molto scarso sulla loro condizione metabolica.
Il team ha condotto esperimenti su cellule epatiche dei pazienti e ha dimostrato con successo l'efficacia di questo metodo di modifica genetica, aprendo potenzialmente la strada a interventi terapeutici. Gli esperti hanno ripetuto la modifica genetica con successo nel fegato di animali con la mutazione. Ciò ha portato a una riduzione sostanziale dei livelli di Phe, in tutti i topi trattati. “Questa ricerca dimostra la fattibilità dell'uso della modifica genetica con il prime editing per correggere in modo permanente la variante genetica più comune associata a questa condizione” spiega l'autore Kiran Musunuru.
Il secondo studio si è concentrato sulla stessa variante c.1222C>T del gene Pah, ma usando questa volta il base editing, un'altra promettente tecnica di editing genetico che modifica con precisione una specifica base del Dna sostituendola con un'altra e senza tagliare il genoma. I ricercatori hanno testato questo metodo prima su cellule epatiche coltivate in laboratorio e poi su modelli murini. Hanno così scoperto che quando il complesso Crispr con base editor sono stati consegnati ai topi tramite nanoparticelle lipidiche, utilizzando una tecnologia simile a quella dei vaccini mRna per il Covid-19, i livelli di Phe si sono normalizzati entro 48 ore.
“Questi risultati rappresentano un significativo passo avanti nel trattamento della Pku”, sottolinea Rebecca C. Ahrens-Nicklas, assistente professore di Pediatria presso il Children's Hospital di Filadelfia e autore senior di entrambi gli studi. “Sebbene i nostri risultati con i modelli animali ci indichino la giusta direzione, sono necessari ulteriori studi per portare avanti questi progressi. Ora, per esempio, ci concentreremo sul perfezionamento dell'approccio di base editing e sul confronto della sua efficacia con altri metodi di modifica genetica”.
Il team di ricercatori ha recentemente ricevuto una sovvenzione di 26 milioni di dollari dal National Institutes of Health (Nih) per promuovere i propri sforzi volti a portare in clinica un trattamento di base editing della fenilchetonuria.

Fonte: AboutPharma