CAR-T, possibile la somministrazione in vivo

Nuovo approccio con nanoparticelle lipidiche

Una nuova ricerca pubblicata su Science apre la strada a una possibile rivoluzione nella produzione delle cellule Car-T, che potrebbero essere “auto-assemblate” direttamente all'interno dell'organismo grazie a un'iniezione di nanoparticelle lipidiche contenenti mRna.
Senza necessità di prelievo, manipolazione e reinfusione. Il metodo, messo a punto da Capstan Therapeutics, promette ridurre i tempi di attesa e contenere i costi delle terapie Car-T ex vivo e autologhe finora utilizzate.
I ricercatori guidati da Haig Aghajanian (cofondatore e responsabile della ricerca di Capstan Therapeutics, San Diego) si sono ispirati alla strategia dai vaccini anti-Covid e hanno utilizzato nanoparticelle lipidiche cariche di mRna, che viene assorbito dalle cellule dell'organismo e usato come stampo per produrre una specifica proteina. “Riusciamo a consegnare efficacemente l'mRna alle cellule T, rendendole capaci di agire come vere Car-T”, spiega Aghajanian.
Nel dettaglio, come riporta lo studio, le nanoparticelle sono state riempite con mRna codificante per la proteina Car e modificate in modo da colpire le cellule T. Una volta iniettate le nanoparticelle nei topi, le cellule T modificate sono comparse nel sangue, nella milza e nei linfonodi già dopo 3 ore. Nei topi portatori di tumori umani, le Car-T prodotte autonomamente hanno ridotto rapidamente i tumori, quasi facendoli scomparire in 3 giorni con la dose più alta.
I ricercatori hanno poi testato l'approccio anche contro le malattie autoimmuni nei macachi. Le nanoparticelle lipidiche con mRna in questo caso hanno prodotto Car-T capaci di eliminare i linfociti B, protagonisti in patologie come lupus, sclerosi multipla e miastenia gravis. I livelli di linfociti B sono crollati in pochi giorni e poi si sono ripristinati nell'arco di 7 settimane, simulando un reset del sistema immunitario.
L'approccio in via di sperimentazione, che prevede quindi la somministrazione “in-vivo” avrebbe anche il vantaggio di essere “off the shelf”, ovvero pronta all'uso, evitando il prelievo e la modifica in laboratorio delle cellule del paziente. Capstan non ha ancora fornito stime di costo, ma il trattamento dovrebbe essere molto più economico della produzione convenzionale, che può superare il milione di dollari per dose. Inoltre, eliminerebbe la necessità di chemioterapia prima della somministrazione.
Altri gruppi stanno esplorando approcci simili per generare CAR-T direttamente nel corpo, anche tramite vettori virali. Ma secondo Aghajanian, l'utilizzo dell'mRna offre un migliore profilo di sicurezza, in particolare per indicazioni non oncologiche. La tecnologia potrebbe anche aprire la strada a una nuova classe di immunoterapie personalizzabili, con un ciclo di trattamento modulabile nel tempo.
Uno degli aspetti più interessanti di questo approccio è infatti la natura transitoria dell'mRna, che non modifica il genoma cellulare. Questa caratteristica potrebbe risultare vantaggiosa in ambito autoimmune, dove una risposta troppo duratura può risultare deleteria. L'mRna si degrada rapidamente, creando un naturale “interruttore” di spegnimento della risposta immunitaria, favorendo un recupero fisiologico dei linfociti B.
Tuttavia, alcuni segnali di allarme richiedono prudenza. Nello studio preclinico, uno dei primati ha sviluppato una sindrome infiammatoria acuta simile a quella osservata in alcuni pazienti trattati con Car-T convenzionali. Sarà quindi fondamentale valutare la tollerabilità del trattamento in studi clinici di fase 1, già avviati da Capstan.

Fonte: AboutPharma