Mieloma multiplo, nuova formulazione per daratumumab

Parere positivo per la formulazione sottocutanea

Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'agenzia europea del farmaco (EMA) ha concesso parere favorevole all'approvazione della formulazione per infusione sottocutanea di daratumumab per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi o recidivato/refrattario.
La nuova formulazione, co-formulata con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20) [tecnologia drug-delivery ENHANZE di Halozyme], riduce i tempi di somministrazione da diverse ore a tre-cinque minuti, mantenendo un'efficacia sovrapponibile e riducendo l'incidenza delle reazioni correlate all'infusione rispetto alla somministrazione endovenosa. Il parere positivo del CHMP si applica a tutte le indicazioni attuali del farmaco, sia per i pazienti di nuova diagnosi, che per i pazienti con malattia recidivata e refrattaria.
“Grazie alla riduzione del tempo di somministrazione a 5 minuti, la formulazione sottocutanea di daratumumab, permette di ridurre in maniera significativa i tempi ospedalieri richiesti a pazienti, caregiver e operatori sanitari. Tale modalità di somministrazione potrebbe diventare un presidio importante per ridurre i tempi di permanenza in ospedale in caso di una emergenza sanitaria come quella che stiamo vivendo”, ha riportato il Professor Mario Boccadoro, Direttore Divisione Universitaria di Ematologia Città della Salute e della Scienza di Torino.
“Daratumumab, il primo anticorpo monoclonale disponibile per la terapia del mieloma multiplo nella formulazione sottocutanea, garantisce la stessa efficacia evidenziata dalla formulazione endovenosa mantenendo un buon profilo di sicurezza e riducendo al contempo la probabilità di manifestare reazioni infusionali. Inoltre, i pazienti trattati con daratumumab per via sottocutanea sono risultati maggiormente soddisfatti della terapia rispetto a quelli che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa”, ha proseguito il Professor Michele Cavo, Direttore dell'Istituto di Ematologia “Seragnoli” dell'Università degli Studi di Bologna.
Il parere positivo è supportato dai dati degli studi COLUMBA di fase 3 (MMY3012) e PLEIADES di fase 2 (MMY2040), presentati rispettivamente ai congressi annuali dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2019 e dell'American Society of Hematology (ASH). La presentazione dello studio COLUMBA all'ASCO riguardava un confronto di non inferiorità tra le formulazioni sottocutanea ed endovenosa di daratumumab, con endpoint co-primari quali il tasso di risposta globale e la concentrazione massima Ctrough. Inoltre, in un successivo lavoro pubblicato su The Lancet Hematology, sono stati riportati i punteggi di soddisfazione riferiti da pazienti trattati con le due diverse formulazioni, secondo il questionario Cancer Therapy Satisfaction (CTSQ) modificato. Lo studio PLEIADES ha valutato, invece, la formulazione sottocutanea di daratumumab in diversi regimi di combinazione, sia in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sia in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario.
“La formulazione sottocutanea di daratumumab ha mostrato un'efficacia sovrapponibile all'endovenosa, minori reazioni correlate all'infusione e, complessivamente, maggiore soddisfazione da parte del paziente. Una volta approvata, speriamo possa offrire una migliore qualità di vita ai pazienti con mieloma multiplo", ha detto Patrick Laroche, M.D., Haematology Therapy Area Lead, Europe Middle East and Africa di Janssen. "La nostra azienda è orgogliosa di aver sviluppato una nuova formulazione in grado di soddisfare le esigenze dei pazienti, che possa fare la differenza nella vita di chi vive con il mieloma multiplo” ha aggiunto.
"Dalla prima approvazione europea nel 2016, daratumumab per infusione endovenosa è stato utilizzato nel trattamento di oltre 100.000 pazienti in tutto il mondo. Una volta approvata la formulazione sottocutanea, sia i nuovi pazienti sia quelli già in trattamento potranno disporne ", ha aggiunto Craig Tendler, MD, Vice President, Clinical Development and Global Medical Affairs, Oncology at Janssen Research & Development, LLC. "L'opinione positiva ottenuta premia l'impegno di Janssen nel continuo miglioramento delle modalità di cura dei pazienti che vivono con il mieloma multiplo" ha concluso.
La formulazione sottocutanea di daratumumab ha già recentemente ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

In Europa, daratumumab è indicato:

- in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali;
- in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali;
- in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia;
- in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l'ultima terapia.
Informazioni sullo studio COLUMBA (MMY3012)
Lo studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase 3 ha incluso 522 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un farmaco immunomodulatore (IMiD), o la cui malattia era refrattaria sia a un PI sia a un IMiD. Nel braccio che ha ricevuto la formulazione somministrata per via sottocutanea di daratumumab (n = 263), i pazienti (età mediana di 65 anni) hanno ricevuto una dose fissa di farmaco pari a 1.800 milligrammi, co-formulato con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20) 2.000 unità per millilitro (U/mL), settimanalmente nei cicli 1 - 2, ogni due settimane nei cicli 3 - 6 e ogni quattro settimane dal ciclo 7. Nel braccio che ha ricevuto la formulazione somministrata per via endovenosa (n = 259), i pazienti (età mediana di 67 anni) hanno ricevuto daratumumab 16 milligrammi per chilogrammo (mg/kg) settimanalmente nei cicli 1-2, ogni due settimane nei cicli 3-6, e ogni quattro settimane dal ciclo 7. Ogni ciclo era di 28 giorni. Tutti i pazienti, indipendentemente dal trattamento, hanno proseguito fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Gli endpoint co-primari erano il tasso di risposta globale (ORR) (non inferiorità = ritenzione del 60% del limite inferiore [20.8%] dell'IC 95% dello studio SIRIUS, con rischio relativo [RR] analizzato con il test di Farrington-Manning) e Ctrough pre-dose al giorno 1 del ciclo 3 (C3D1) (non inferiorità = limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 90% (CI) per il rapporto delle medie geometriche [GM] ≥80%).

Informazioni sullo studio PLEIADES (MMY2040)6
Lo studio di Fase 2 PLEIADES non randomizzato, in aperto, in parallelo, ha incluso 199 adulti di nuova diagnosi o con mieloma multiplo recidivato o refrattario. I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati trattati con 1.800 mg di daratumumab nella formulazione sottocutanea in combinazione o con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) o con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP). I pazienti con malattia recidivata o refrattaria sono stati trattati con 1.800 mg di daratumumab nella formulazione sottocutanea più lenalidomide e desametasone (D-Rd). L'endpoint primario per le coorti D-VMP e D-Rd era il tasso di risposta globale. L'endpoint primario per la coorte D-VRd era il tasso di risposta parziale molto buono o migliore. Successivamente è stata aggiunta allo studio una coorte di pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario trattato con daratumumab in associazione a carfilzomib e desametasone.
Daratumumab è stato il primo farmaco mirato alla proteina CD38, una proteina di superficie altamente espressa in diverse cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stadio della malattia. Si ritiene che daratumumab induca la morte delle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi d'azione immuno-mediati, tra cui citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), nonché attraverso apoptosi. Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+Tregs) e cellule B regolatorie (CD38+Bregs) sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Dal lancio, si stima che 100.000 pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo. Daratumumab è in fase di valutazione in un programma di sviluppo clinico globale che coinvolge un'ampia gamma di regimi di trattamento per il mieloma multiplo, sia in prima linea e che in recidiva. Ulteriori studi sono in corso o previsti per valutare il suo potenziale in altre malattie ematologiche maligne e pre-maligne in cui sia espresso il CD38, come il mieloma smouldering.

Informazioni sul mieloma multiplo
Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica che ha origine nel midollo osseo ed è caratterizzata da un'eccessiva proliferazione di plasmacellule clonali. In Europa, nel 2018 sono state diagnosticate oltre 48.200 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 30.800 pazienti. Quasi il 60 percento dei pazienti non sopravvive oltre i cinque anni dopo la diagnosi. Sebbene il trattamento possa portare alla remissione, sfortunatamente i pazienti possono andare incontro a recidiva, poiché non esiste attualmente una cura. Il mieloma multiplo viene definito refrattario quando la malattia progredisce entro i 60 giorni dall'ultima terapia. Il tumore recidivato si ha, invece, quando la malattia si ripresenta dopo un periodo di remissione iniziale, parziale o completa.
Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo, la maggior parte di essi presenta sintomi o segni che possono includere problemi ossei, alterazioni dell'emocromo, aumento dei livelli di calcio, problemi ai reni o infezioni che conducono alla diagnosi. I pazienti che manifestano una ricaduta dopo il trattamento con terapie standard, inclusi inibitori del proteasoma e agenti immunomodulatori, hanno prognosi sfavorevole e poche opzioni di trattamento disponibili.

06/05/2020 15:50:00 Andrea Piccoli


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