SMA, la terapia genica migliora la vita dei bambini colpiti

I bambini hanno raggiunto o mantenuto misure importanti della funzione bulbare

Nuovi dati confermano i benefici di onasemnogene abeparvovec, la prima e unica terapia genica per l'atrofia muscolare spinale (SMA, spinal muscular atrophy) che si somministra una sola volta nella vita.
Lo studio di fase III SPR1NT, a oggi completato, ha dimostrato che i bambini con tre copie del gene di backup SMN2 che sono stati trattati in modo pre-sintomatico hanno raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e di camminare. Inoltre, un'analisi descrittiva post-hoc degli studi clinici START, STR1VE-EU e STR1VE-US (n=65) ha indicato che, dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec, i bambini con SMA di tipo 1 hanno raggiunto o mantenuto importanti traguardi della funzionalità dei centri bulbari, inclusa la capacità di parlare, deglutire, soddisfare i fabbisogni nutrizionali e mantenere la protezione delle vie aeree. Queste informazioni sono incluse in un set di dati su onasemnogene abeparvovec presentato durante la Conferenza Clinica e Scientifica 2022 della Muscular Dystrophy Association (MDA), che comprende anche dati “real-world” provenienti dal registro RESTORE e da una revisione della tabella dei pazienti statunitensi che sono passati a onasemnogene abeparvovec.
SPR1NT è uno studio multicentrico di fase III, in aperto, a singolo braccio, disegnato per valutare la sicurezza e l'efficacia di un'infusione endovenosa una tantum di onasemnogene abeparvovec in pazienti pre-sintomatici di età ≤6 settimane con diagnosi genetica di SMA e due o tre copie del gene SMN2. L'età media al dosaggio nella coorte con tre copie era di 28,7 giorni (9-43 giorni). Sono stati trattati 14 pazienti con due copie del gene SMN2 e 15 con tre copie. La maggior parte dei pazienti (>80%) con tre copie del gene SMN2 sviluppa SMA di tipo 2, che rappresenta il 30% dei casi di SMA. Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 2 non camminano mai in modo indipendente senza ausilio esterno.

Risultati finali della coorte con tre copie (n=15):



· il 100% dei pazienti (15/15) ha soddisfatto l'endpoint primario di stare in piedi senza assistenza per ≥3 secondi entro i 24 mesi di età, inclusi 14 che hanno raggiunto questo traguardo all'interno della finestra di normale sviluppo dell'OMS.

· Quattordici pazienti (93%) hanno camminato in modo indipendente, e 11 di questi hanno raggiunto questo traguardo all'interno della finestra di normale sviluppo dell'OMS.

· Tutti i pazienti (100%) sono stati liberi dal supporto nutrizionale e respiratorio per la durata dello studio.

Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso (EA) dopo la somministrazione, otto (53%) dei quali sono stati considerati correlati al trattamento. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. È stato segnalato che tre pazienti hanno sperimentato eventi avversi gravi (SAE), che si sono tutti risolti e che non erano correlati al trattamento.
I risultati finali della coorte con due copie dello studio clinico SPR1NT sono stati presentati nel corso del Congresso virtuale 2021 della European Academy for Neurology (EAN).
Senza trattamento, la maggior parte dei bambini con tre copie del gene di backup SMN2 sviluppa SMA di tipo 2, caratterizzata dall'incapacità di camminare in modo indipendente.2 Al contrario, 14/15 bambini (93%) nella coorte con tre copie del gene dello studio clinico SPR1NT sono poi riusciti a camminare in modo indipendente, la maggior parte (11/15, 73%) all'interno della finestra di normale sviluppo stabilita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Tutti i 15 bambini (100%) hanno soddisfatto l'endpoint primario di stare in piedi da soli ≥3 secondi, inclusi 14/15 (93%) all'interno della finestra di normale sviluppo dell'OMS. Nel corso dello studio tutti i bambini sono rimasti liberi da qualsiasi tipo di supporto nutrizionale e respiratorio/ventilatorio e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento.
“I risultati dello studio clinico SPR1NT confermano ancora una volta il notevole impatto di onasemnogene abeparvovec sui bambini a rischio di SMA che vengono trattati prima della comparsa dei sintomi. In netto contrasto con il decorso naturale della malattia, i bambini trattati preventivamente con onasemnogene abeparvovec rimangono in piedi e camminano, con pochi o nessun segno di malattia neuromuscolare. Molti di questi bambini raggiungono modelli di sviluppo motorio indistinguibili dai loro coetanei sani”, ha affermato Kevin Strauss, MD, Direttore medico della Clinic for Special Children in Pennsylvania. “Questi dati dimostrano chiaramente il valore dello screening neonatale per la SMA, che è fondamentale per poter fornire ai bambini la diagnosi e il trattamento più precoci, al fine di garantire loro i migliori risultati possibili”.

Le analisi post-hoc sulla funzione bulbare

Le analisi post-hoc hanno valutato in modo descrittivo i dati aggregati di uno studio di fase I (START) e di due studi di fase III (STR1VE-EU e STR1VE-US), al fine di valutare i componenti della funzione bulbare nei bambini con SMA sintomatica di tipo 1 dopo che avevano ricevuto onasemnogene abeparvovec.3 La funzione bulbare è stata definita come l'integrità all'interno dei nervi cranici che consente a un individuo di parlare essendo compreso da un ascoltatore sconosciuto, deglutire cibo e liquidi e soddisfare i propri bisogni nutrizionali mantenendo al contempo la protezione delle vie aeree. Lo studio ha valutato retrospettivamente la percentuale di pazienti che hanno soddisfatto ciascun endpoint e tutti e tre gli endpoint in punti temporali predeterminati o alla fine dello studio (24 mesi di età in START e 18 mesi di età in STR1VE-EU e STR1VE-US).

· Complessivamente, al momento del trattamento con onasemnogene abeparvovec sono stati analizzati 65 pazienti di età.

· Sessantacinque pazienti sono stati analizzati per la deglutizione (START [n=11]; STR1VE-EU [n=32]; STR1VE-US [n=22]). La comunicazione è stata valutata solo per i pazienti provenienti da famiglie di madrelingua inglese negli studi clinici START e STR1VE-US; non tutti i pazienti hanno avuto esiti per tutte e tre le misure (START [n=4]; STR1VE-US [n=16]).

· Il 95% (19/20) ha soddisfatto l'endpoint di comunicazione.

· Il 92% (60/65) ha avuto almeno un'occorrenza di un test di deglutizione normale.

· Il 92% (60/65) non ha segnalato alcun evento indicante l'impossibilità di mantenere la protezione delle vie aeree.

· Complessivamente, l'80% (16/20) ha soddisfatto l'endpoint composito della capacità di parlare, di deglutire normalmente e di mantenere la protezione delle vie aeree.

I motoneuroni bulbari controllano i muscoli necessari per funzioni come deglutire, parlare e masticare, e la compromissione dovuta alla SMA può causare soffocamento, malnutrizione, infezione e morte. Dato che non esiste una definizione ampiamente accettata di funzione bulbare, un'analisi post-hoc di bambini con SMA di tipo 1 che hanno ricevuto onasemnogene abeparvovec nell'ambito degli studi START, STR1VE-EU e STR1VE-US (n=65) ha definito la funzione bulbare utilizzando un endpoint composito comprendente tre componenti chiave: comunicazione, deglutizione e mantenimento della protezione delle vie aeree. Dei pazienti che potevano essere valutati in modo retrospettivo e descrittivo rispetto a tutti i componenti, l'80% (16/20) ha raggiunto l'endpoint composito.
“L'effetto della SMA di tipo 1 sulla funzione bulbare porta spesso a complicazioni debilitanti, come un aumento del rischio di aspirazione, nonché a conseguenze sociali dovute al deterioramento dello sviluppo del linguaggio. Questi dati post-hoc suggeriscono che onasemnogene abeparvovec possa avere un impatto significativo sul benessere di un bambino”, ha affermato Shephard Mpofu, MD, SVP, Chief Medical Officer, Novartis Gene Therapies. “Dati supplementari presentati alla conferenza della MDA continuano a rafforzare il beneficio terapeutico coerente, importante e clinicamente significativo di onasemnogene abeparvovec nell'impostazione “real-world”, anche in pazienti che esulano dalla nostra attuale esperienza di sperimentazione clinica”.

Onasemnogene abeparvovec

Onasemnogene abeparvovec è l'unica terapia genica approvata per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) e l'unico trattamento per la SMA concepito per affrontare direttamente la causa genetica della malattia, sostituendo la funzione del gene SMN1 mancante o non funzionante allo scopo di fermare la progressione della malattia - attraverso l'espressione prolungata della proteina SMN - con una singola somministrazione endovenosa una tantum. Onasemnogene abeparvovec è ora approvato in oltre 40 paesi, e più di 1800 pazienti sono stati ormai trattati con onasemnogene abeparvovec a livello globale nell'ambito di studi clinici, programmi di accesso gestito e nell'impostazione commerciale. Novartis Gene Therapies rimane salda nel suo impegno di reimmaginare le possibilità per i bambini che convivono con la SMA, e continua a valutare sia onasemnogene abeparvovec attraverso un robusto programma di sviluppo clinico, sia la somministrazione intratecale sperimentale di OAV101 in pazienti con forme di SMA a esordio tardivo.
Novartis Gene Therapies ha una licenza mondiale esclusiva con il Nationwide Children's Hospital per la somministrazione sia endovenosa che intratecale della terapia genica AAV9 per il trattamento di tutti i tipi di SMA; ha una licenza esclusiva mondiale di REGENXBIO per qualsiasi vettore di AAV ricombinante nel suo portfolio di proprietà intellettuale per il trattamento di terapia genica in vivo della SMA negli esseri umani; un accordo di licenza esclusivo a livello mondiale con Généthon per il rilascio in vivo del vettore AAV9 nel sistema nervoso centrale per il trattamento della SMA; e un accordo di licenza mondiale non esclusivo con AskBio per l'uso della sua tecnologia DNA auto-complementare per il trattamento della SMA.

L'atrofia muscolare spinale (SMA)

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una rara malattia neuromuscolare genetica, nonché una delle principali cause genetiche di morte infantile. Causate dalla mancanza di un gene SMN1 funzionante, le forme più gravi di SMA provocano la perdita rapida e irreversibile dei motoneuroni, che compromette le funzionalità muscolari, ivi incluse respirazione, deglutizione e il movimento di base. La sua gravità varia attraverso uno spettro di tipi corrispondenti al numero di copie del gene di backup SMN2. La maggior parte (>70%) dei pazienti con due copie del gene SMN2 sviluppa il tipo 1, la forma più comune, che rappresenta il 60% dei casi. Il tipo 1 è grave e, se non viene trattato, porta alla morte o alla necessità di ventilazione permanente all'età di due anni in oltre il 90% dei casi. La maggior parte dei pazienti (>80%) con tre copie di SMN2 sviluppa il tipo 2, che rappresenta il 30% dei casi. Se non trattati, i pazienti con tipo 2 non sono in grado di camminare, avranno bisogno di una sedia a rotelle, e più del 30% di loro morirà entro i 25 anni. La perdita dei motoneuroni non può essere invertita, quindi è imperativo diagnosticare la SMA e iniziare il trattamento - ivi inclusa una terapia di supporto proattiva - il prima possibile, al fine di fermare la perdita irreversibile dei motoneuroni e la progressione della malattia.

18/03/2022 15:50:00 Andrea Sperelli


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