Alzheimer, il ruolo del gene APOE4

Un collegamento con il colesterolo causa difetti nelle guaine isolanti

I ricercatori tentano di fare chiarezza sul ruolo del gene APOE4 nei meccanismi di insorgenza del morbo di Alzheimer. Un recente studio ha collegato il gene all'elaborazione difettosa del colesterolo nel cervello, meccanismo che a sua volta provoca difetti nelle guaine isolanti che circondano le fibre nervose e facilitano la loro attività elettrica.
Stando ai risultati preliminari, questi cambiamenti potrebbero causare deficit di memoria e apprendimento. L'ipotesi dei ricercatori è che i farmaci che ripristinano l'elaborazione del colesterolo nel cervello potrebbero curare la malattia. "Questo si adatta all'immagine che il colesterolo deve essere nel posto giusto", afferma Gregory Thatcher, biologo chimico presso l'Università dell'Arizona a Tucson.
Una singola copia di APOE4 aumenta il rischio di insorgenza dell'Alzheimer di circa 3 volte, mentre due copie sono associate a un aumento delle possibilità da 8 a 12 volte.
Le interazioni tra la proteina codificata da APOE4 e le placche appiccicose di amiloide - una sostanza legata alla morte delle cellule cerebrali - nel cervello - spiegano in parte la connessione.
APOE4 attiva le cellule cerebrali che producono l'isolamento note come oligodendrociti per accumulare la molecola grassa del colesterolo - un tipo di lipide - in tutti i posti sbagliati.
Le cellule così faticano a ricoprire le fibre nervose in un involucro protettivo formato da un materiale ricco di lipidi, cioè la mielina. La segnalazione elettrica nel cervello rallenta e la cognizione di solito ne risente.
Il team guidato da Li-Huei Tsai del Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge ha analizzato i modelli di attività genica nel tessuto della corteccia prefrontale di 32 persone decedute che avevano due, una o nessuna copia di APOE4 e un passato o meno di Alzheimer.
L'esame delle cellule cerebrali colpite da APOE4 hanno notato anomalie in molti sistemi per il metabolismo dei lipidi. Il team ha creato colture di oligodendrociti umani con varie forme del gene APOE4. Le cellule con variante del gene tendevano ad accumulare colesterolo all'interno degli organelli e a espellere quantità relativamente basse di colesterolo, il che li ha resi meno abili nel formare guaine mieliniche.
Per ovviare al problema, i ricercatori hanno pensato di trattare le cellule con la ciclodestrina, farmaco che stimola la rimozione del colesterolo. La somministrazione ha prodotto il ripristino della formazione della mielina. Nei topi con due copie di APOE4 la ciclodestrina sembrava eliminare il colesterolo dal cervello, migliorare il flusso di colesterolo nelle guaine mieliniche e aumentare le prestazioni cognitive degli animali.
Secondo i ricercatori, però, la ciclodestrina non sarebbe l'ideale per correggere gli squilibri lipidici nel cervello.
"È una specie di mazza", afferma Leyla Akay, neuroscienziata del laboratorio di Tsai e coautrice dell'ultimo studio. "Esaurisce solo il colesterolo dalle cellule".
Tuttavia, ora che gli scienziati hanno fatto luce sui legami fra Alzheimer e disregolazione del colesterolo si potrà puntare alla realizzazione di terapie migliori.
"Questo studio evidenzia l'importanza del colesterolo nel cervello", afferma Irina Pikuleva, biochimica presso la Case Western Reserve University di Cleveland, "e ora dobbiamo provare tutte le strategie disponibili per colpire il colesterolo cerebrale".