I trattamenti della Leucemia Linfatica Cronica

Le varie fasi del percorso di cura

La Leucemia Linfatica Cronica (LLC) è il tipo più comune di leucemia che colpisce gli adulti in Europa e Nord America. Di norma, viene diagnosticata a persone di età compresa fra 65 e 74 anni, spesso colpite da comorbilità in quella fase della vita.
È causata da un accumulo di linfociti B maturi nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici.
Una delle conseguenze della malattia e del trattamento - con farmaci specifici mirati ai linfociti B - è l'insorgenza dell'immunodeficienza secondaria (SID, Secondary Immunodeficiency Disease), una variazione quantitativa o funzionale della risposta immunitaria.
Le SID sono di solito di tipo neoplastico come la LLC o il mieloma multiplo, ma sono anche causate da trattamenti farmacologici, ad esempio chemioterapici o farmaci immunosoppressori utilizzati in caso di trapianto.
Nei pazienti con LLC, uno dei difetti immunologici più frequentemente diagnosticati è l'ipogammaglobulinemia, che colpisce principalmente le immunoglobuline G (IgG) ed è presente fino all'85% dei pazienti, ed è causa di morbilità e mortalità, con decessi per infezione nel 25-50% dei casi.
Esistono vari trattamenti di supporto per i pazienti con SID, fra cui la vaccinazione profilattica, la somministrazione di antibiotici e la terapia sostitutiva con IgG da somministrarsi per via endovenosa, sottocutanea o sottocutanea facilitata.
La terapia sostitutiva con IgG (IgRT, Ig replacement therapy) in somministrazione sottocutanea è sicuramente il trattamento che meglio risponde alle esigenze dei pazienti, perché è effettuabile al domicilio del paziente, migliorando la qualità di vita, l'aderenza terapeutica e i costi sanitari, chiave fondamentale della sostenibilità del sistema salute.
Diagnosticare in maniera tempestiva la SID è fondamentale per scongiurare l'insorgenza di danni irreversibili provocati da infezioni a organi e apparati. I pazienti a rischio vanno pertanto seguiti con esami ematochimici adeguati per valutare il livello di IgG nel sangue.
Nei pazienti con SID è importante considerare alcuni aspetti a volte considerati non fondamentali: tenere sotto osservazione i fattori di rischio che portano alla carenza secondaria di anticorpi; b) educare il paziente; c) migliorare le strategie di screening e monitoraggio: d) approfondire le possibilità di trattamento/profilassi; e) migliorare le strategie di eleggibilità del paziente al trattamento; f) migliorare l'accesso al trattamento.
In relazione ai trattamenti più adeguati in ambito SID in base alla tipologia del paziente: a) sono raccomandate le vaccinazioni profilattiche con vaccini inattivati come quello dell'influenza; la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non è generalmente raccomandata nei pazienti con SID; gli studi suggeriscono che la vaccinazione in una fase precoce (prima dell'inizio della chemioterapia e dell'inizio dell'ipogammaglobulinemia) possa essere più utile nel generare memoria immunologica quando i livelli di anticorpi specifici sono bassi; b) il trattamento con antibiotici profilattici è la terapia di prima linea raccomandata in caso di deficit anticorpale secondario dovuto a LLC e durante i periodi di neutropenia nei pazienti sottoposti a chemioterapia; la terapia antibiotica deve tenere conto di eventuali allergie, tolleranza e probabilità di infezione da Pseudomonas o H. influenzae resistente ai macrolidi; c) in caso di un'infezione di un paziente vaccinato, se c'è stata una risposta limitata o nessuna risposta a un ciclo di backup di antibiotici e a un secondo ciclo di antibiotici diversi, si deve prendere in considerazione il trattamento antibiotico per via endovenosa; d) l'effetto benefico del trattamento con IgG per via endovenosa (IVIG, IntraVenous ImmunoGlobulin) è stato dimostrato in uno studio clinico randomizzato, controllato, in doppio cieco condotto dal Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin, in cui l'uso di IVIG era associato a una minore incidenza di infezioni batteriche e a un tempo più lungo durante il quale i pazienti erano liberi da infezioni batteriche gravi rispetto ai pazienti che non ricevevano IVIG. Un successivo studio di follow-up crossover in doppio cieco ha confermato che il mantenimento delle IgG determina una riduzione dell'incidenza dell'infezione; e) la somministrazione di IgG sottocutanea ha un'efficacia simile a quella endovenosa, ma offre diversi potenziali benefici - come accennato - tra cui livelli sierici di IgG più stabili, migliore qualità della vita correlata alla salute dei pazienti e una maggior efficienza in termini di tempi e costi sia per i pazienti sia per il sistema sanitario. La somministrazione sottocutanea avviene tramite una pompa da infusione o una siringa temporizzata e può essere gestita in autonomia dal paziente. Le IgG vengono iniettate nel sottocute di addome, coscia o gluteo. Non si ha il picco di concentrazione ematica come avviene nella somministrazione endovenosa, ma nemmeno il calo tra una somministrazione e l'altra: si genera un deposito locale che assicura un livello quasi costante di IgG nel tempo. I pazienti che ricevono IgG per via sottocutanea necessitano di una somministrazione frequente (tipicamente da una a due volte alla settimana) di un volume minore rispetto alla somministrazione per via endovenosa e somministrato in più siti.
Per il controllo delle infezioni, l'infusione sottocutanea facilitata consente un approccio inedito con l'iniezione di una maggiore quantità di immunoglobuline. Ciò si traduce nell'allungamento della frequenza di infusione, che si realizza così ogni 3-4 settimane.
L'obiettivo della IgRT è mantenere un livello sierico di IgG maggiore di 500 mg/dl. Le immunoglobuline utilizzate per il trattamento vengono estratte dal plasma donato da volontari sani. Sono necessarie oltre 130 donazioni di plasma per produrre una quantità di IgG per un anno di trattamento di un paziente adulto. L'ampio pool di donatori fornisce anticorpi specifici per un ampio spettro di antigeni. Gli anticorpi che si sviluppano in assenza di condizioni patologiche o immunizzazione deliberata sono chiamati anticorpi naturali e l'IVIG è una fonte privilegiata di anticorpi naturali.
Fondamentale è capire quali pazienti abbiano le maggiori probabilità di beneficiare della IgRT. Secondo le linee guida, il paziente eleggibile per la IgRT deve rispondere a tutti i seguenti requisiti: a) livelli di IgG < 4 g/L; b) bassi livelli di anticorpi; c) infezioni batteriche ricorrenti/in corso che non hanno risposto adeguatamente alla profilassi antibiotica. La selezione dei pazienti dovrebbe includere anche un'ampia valutazione di comorbilità e innate anomalie immunologiche, come la neutropenia, oltre a dimostrare un'insufficienza anticorpale.
È necessario anche valutare attentamente la possibilità di somministrare IgG per via sottocutanea o endovenosa. La somministrazione di IgG per via sottocutanea a domicilio del paziente favorisce l'aderenza terapeutica e migliora la qualità di vita dei pazienti che devono recarsi in ospedale, fare lunghe code e sottoporsi a ore di trattamento in un letto in day hospital; inoltre, si riduce il carico dei costi sociosanitari. La terapia sottocutanea a domicilio garantisce lo stesso profilo di efficacia della somministrazione per via endovenosa.
Per somministrare la terapia sostitutiva a pazienti con SID dovuta a LLC è importante conoscere bene il paziente e sapere se: a) è autosufficiente e autonomo, in grado di eseguire - personalmente o con il supporto del suo caregiver/famigliare - la somministrazione in modo corretto; b) vive lontano dall'ospedale; c) ha comorbidità invalidanti; d) sia psicologicamente stabile, ovvero quali bisogni ha a livello di presa in carico/rassicurazioni/risposte a dubbi.
Tra i vantaggi dell'infusione endovenosa dell'IgRT c'è la possibilità di somministrazione sia nei casi di immunodeficienza primaria che secondaria, il fatto che la terapia è svolta da personale specializzato, l'accesso in Day Hospital.
Tra gli svantaggi vanno ricordati i tempi di attesa, la durata dell'infusione, la necessità di presentarsi a cadenza regolare almeno una volta al mese. Da tenere in considerazione anche la possibilità di eventi avversi.
Per quanto riguarda l'infusione sottocutanea, i vantaggi sono abbastanza evidenti: l'infusione avviene a domicilio, richiede solo 30-60 minuti, i livelli di IgG sono stabili nel tempo, richiede un numero minore di infusioni e siti di iniezione nell'arco del mese e consente un certo risparmio di soldi, personale sanitario e tempo.
Fra gli svantaggi, il fatto che il paziente o il caregiver deve essere in grado di utilizzare il device, la possibile insorgenza di ponfi e arrossamenti nel sito di iniezione e la necessità di diverse iniezioni in un mese.
L'infusione sottocutanea facilitata dell'IgRT mostra gli stessi vantaggi di quella sottocutanea tradizionale, ma riduce il numero di iniezioni necessarie.
Le linee guida generali dell'EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) sull'utilizzo della terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa indicano che il trattamento può essere somministrato in pazienti con SID che "soffrono di infezioni batteriche gravi o ricorrenti, per i quali il trattamento antibiotico è risultato inefficace e che hanno una comprovata insufficienza anticorpale specifica o un livello sierico di IgG <4 g/l".
La dose dipende dal paziente e il trattamento è ultrapersonalizzato. In media, la dose da somministrare è di circa 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. Il trattamento può essere utilizzato a qualsiasi età, e la maggior parte delle linee guida raccomanda la profilassi antibiotica come terapia di prima linea per i pazienti con LLC suscettibili di infezioni gravi.
La terapia sostitutiva per via endovenosa, sottocutanea e sottocutanea facilitata può essere prescritta ai pazienti con SID a seguito di LLC dallo specialista ematologo secondo le direttive e i processi specifici di ogni Regione.
La prescrizione è ancora oggi complessa per una serie di fattori: carenza di IgG dovuta al calo dei donatori di plasma a seguito dell'emergenza da Covid-19; adozione di sistemi prescrittivi diversi in ogni Regione; difficoltà di applicazione delle linee guida che sono disponibili e presenti per la terapia sostitutiva in generale, ma non presentano specifiche sulla somministrazione sottocutanea facilitata; assenza di studi comparativi tra le due forme di somministrazione endovenosa e sottocutanea, con conseguente mancanza di linee guida ad hoc; la via endovenosa resta ancora oggi la terapia più standardizzata e conosciuta; insufficiente informazione sulle novità del metodo di somministrazione sottocutanea facilitata.
Per questo si sta cercando di costruire un percorso standardizzato per arrivare gradualmente alle infusioni sottocute in autonomia al proprio domicilio.
Quattro sono i passaggi previsti in questa fase: 1) Prima infusione endovenosa in Day Hospital, per verificare eventuali allergie o effetti collaterali e controindicazioni nella somministrazione delle IgG. 2) Seconda infusione per via sottocutanea in Day Hospital, in un ambiente protetto, con personale infermieristico e medico specializzato che possa supportare il paziente e formarlo per renderlo autonomo. 3) Terza infusione domiciliare con infermiere, per garantire che il paziente/caregiver sappia eseguire correttamente la procedura. L'infermiere prosegue la formazione del paziente e lo accompagna nel raggiungimento dell'autonomia. 4) Gestione delle infusioni in autonomia.
Per la soluzione di eventuali criticità si prevede la messa in campo di un call center con la presenza di personale infermieristico specializzato.
Per altre criticità o dubbi del paziente sarebbe utile sviluppare strumenti dedicati che possano aiutarlo nella gestione della somministrazione a domicilio, evitando ansia, incertezze e dubbi che possono portarlo a rivolgersi all'Ospedale e al suo medico. Tra questi: a) Hotline dedicata e video tutorial per il paziente; b) Sistemi di comunicazione specifici tra MMG/infermiere/paziente (il MMG e le figure infermieristiche coinvolte dovrebbero comunicare tra di loro e con il paziente; per questo potrebbe essere utile creare dei canali ad hoc per queste comunicazioni - WhatsApp, Chat all'interno di una specifica applicazione, messaggistica classica, e-mail - per far sì che tutti gli attori coinvolti siano sempre informati sulle difficoltà, le incertezze e i successi del paziente o del caregiver, mantenendo monitorata anche l'aderenza stessa del paziente al trattamento a domicilio); c) Linee guida raccolte in un'apposita APP destinate al medico e al paziente (in una versione specifica a lui dedicata).