Terapia genica efficace per beta-talassemia e anemia

Il trattamento dimostra efficacia a lungo termine

La strada per l'arrivo della terapia genica nel trattamento della beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni e dell'anemia falciforme è ormai tracciata. Un'evoluzione in fieri, oggi confermata dall'aggiornamento dei dati di follow-up anticipati all'apertura del congresso della European Hematology Association di Francoforte.
Exa-cel - questo il nome della terapia genica sviluppata da Vertex assieme a Crispr Therapeutics e basata sulla tecnologia che ha permesso a Jennifer Doudna e a Emmanuel Charpentier di aggiudicarsi l Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia nel 2020 - si conferma efficace nel tempo nel mantenimento dei due obiettivi primari dello studio. Ovvero: la possibilità di non dover più sottoporre i pazienti talassemici che ne hanno bisogno alle periodiche trasfusioni di sangue (all'incirca il 70 per cento dei 7.000 talassemici italiani) e l'assenza di crisi vaso-occlusive nei falcemici.
Risultati registrati - rispettivamente - quasi nell'90 (pazienti beta-talassemici) e in oltre il 94 per cento dei casi (anemia falciforme) in pazienti giovani e adulti (12-35 anni) e al termine di un periodo di osservazione di tre anni e mezzo.
I dati anticipati a Francoforte - la presentazione ufficiale è prevista per domenica mattina - sono gli stessi inseriti nel dossier presentato a dicembre per ottenere il via libera all'immissione in commercio da parte dell'Agenzia Europea dei Medicinali (Ema). E riguardano in totale 83 pazienti: 48 con beta-talassemia e 35 con anemia falciforme.
Al momento dell'analisi, la risposta alla terapia è stata valutata in 27 pazienti talassemici: con 24 (88,9 per cento) che hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di sangue per almeno 12 mesi consecutivi. Ancora superiori i risultati ottenuti nell'anemia falciforme: con 16 pazienti su 17 (94,1 per cento) senza crisi vaso-occlusive per almeno un anno e uno che comunque non ha dovuto ricoverarsi a causa di questa complicanza (endpoint secondario dello studio).
Segno, per dirla con Franco Locatelli, direttore del dipartimento di ematologia e oncologia pediatrica dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che “oltre a mostrare un profilo di sicurezza notevole, questa terapia offre il potenziale di una cura funzionale per i pazienti affetti da talassemia trasfusione-dipendente o da anemia a cellule falciformi”.
E, di conseguenza, un significativo incremento della qualità della vita. Nessuna inversione di tendenza, dunque, rispetto ai dati del primo follow-up pubblicato sul New England Journal of Medicine all'inizio del 2021. Un aspetto rassicurante, che conferma come l'efficacia del trattamento di terapia genica duri nel tempo: fino a un massimo di 40,7 e 36,5 mesi, rispettivamente per la talassemia e l'anemia falciforme.
“La proporzione di alleli BCL11A modificati è rimasta stabile nel tempo: tanto nel midollo osseo quanto nel sangue periferico - aggiunge Locatelli, il cui centro è l'unico italiano coinvolto nella sperimentazione clinica e pure quello che ha arruolato il maggior numero di pazienti: un terzo del totale -. Nessun indicatore fa sospettare un calo nel tempo. Questo vuol dire che il risultato dell'editing genetico nelle cellule staminali ematopoietiche è destinato a essere a lungo termine”.
Tradotto: una infusione per tutta la vita e addio a ulteriori terapie finalizzate al controllo delle due malattie.
L'arruolamento negli studi clinici Climb-111 (beta-talassemia) e Climb-121 (anemia falciforme) è ormai concluso. Si va avanti con il follow-up, proprio per misurare il decorso della risposta terapeutica nel tempo: fino a 15 anni, questo l'obiettivo già fissato per un nuovo trial (Climb-131).
Visti i risultati, però, la ricerca va avanti anche con l'obiettivo di allargare la platea dei possibili destinatari. Gli studi Climb-141 e Climb-151 puntano infatti a verificare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con exa-cel in pazienti pediatrici: con un'età compresa tra 2 e 11 anni. L'arruolamento è già in corso: con il Bambino Gesù confermato unico centro italiano coinvolto nella sperimentazione clinica e chiamato ad arruolare non più di cinque pazienti.
“Abbiamo già effettuato la prima infusione in un bambino e martedì effettueremo la seconda in una bimba di 6 anni - spiega Locatelli -. Siamo partiti dalla fascia dei più grandi, ma nel tempo l'obiettivo è quello di arruolare anche bambini più piccoli”. Una speranza in più, dunque: anche se non per tutti. Tra i criteri d'accesso, l'aver ricevuto almeno dieci trasfusioni nell'anno precedente e un fabbisogno annuo di 100 (o più) millilitri di globuli rossi per chilo di peso corporeo.
Via libera alla terapia genica entro il 2024?
La marcia di avvicinamento della terapia genica al trattamento di queste due condizioni è in corso da anni.
Dubbi sul suo arrivo, però, adesso non sembrano più essercene. L'Ema ha concesso a Exa-cel l'accesso al programma Prime, dedicato ai farmaci altamente innovativi e al momento privi di alternative di analoga efficacia. L'iter verso l'approvazione - diverso dal solito e molto più serrato, in questi casi - è già in corso. L'auspicio di Vertex è quello di ricevere un riscontro entro la fine dell'anno. Tutt'al più, per i primi mesi del 2024. La prudenza è d'obbligo, ma la solidità dei dati presentati non lascia intravedere nubi all'orizzonte.
Per l'arrivo della prima terapia genica basata sulla tecnologia Crispr/Cas9 sembra essere soltanto questione di tempo. Una prospettiva che, nel momento in cui si concretizzerà, contribuirà a incrementare il tasso di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti talassemici.
Una volta giunto il via libera da parte del Comitato per i medicinali a uso umano (Chmp) dell'Ema, partiranno i negoziati per ottenere la rimborsabilità da parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco.
Sarà anche quello un momento cruciale, dal momento che in discussione ci sarà una terapia innovativa: il cui prezzo sarà sicuramente diverso da quello di un semplice medicinale. L'Italia sarà chiamata ad affrontare quella che di fatto rappresenta la sfida più importante che accompagna l'avvento delle terapie avanzate con un obiettivo: garantire l'accesso all'innovazione a tutti coloro che ne avranno bisogno e preservare l'universalità del servizio sanitario.
Conclude Locatelli: “Dobbiamo tenere presente che per un paziente talassemico dipendente da trasfusioni lo Stato spende tra 25 e 30 mila euro ogni anno. Questo in assenza di particolari complicanze, che fanno chiaramente aumentare la spesa sanitaria. Per favorire la diffusione di queste terapie, serve un cambio di paradigma. Si tratta di fare un investimento iniziale, che permetterebbe però poi eventualmente di non dover più sostenere una spesa annuale significativa e tendente a incrementare a causa delle complicanze a cui questi pazienti sono destinati nel tempo”.