Mieloma multiplo, efficace isatuximab

Nuovi dati ne supportano la somministrazione sottocutanea

Nuovi dati provenienti da due studi clinici sull'uso sperimentale di isatuximab somministrato per via sottocutanea (SC) tramite un iniettore indossabile (OBI, on-body injector, noto anche come on-body delivery system) nel mieloma multiplo recidivato o refrattario (MM R/R) supportano il potenziale utilizzo di questo metodo innovativo per ottimizzare la cura dei pazienti, mantenendo al contempo il profilo di efficacia e sicurezza di isatuximab.
I risultati sono stati presentati durante l'Annual Meeting dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e comprendono i dati completi dello studio di fase 3 IRAKLIA, il primo a includere l'utilizzo di un OBI nel trattamento del MM, dimostrando un'efficacia e una farmacocinetica non inferiori rispetto a isatuximab somministrato per infusione endovenosa (IV).
Alyssa Johnsen, Global Therapeutic Area Head, Immunology and Oncology Development, spiega: “Il nostro programma clinico per la somministrazione sottocutanea si inserisce sulla nostra mission di rispondere alle esigenze dei pazienti e ridurre il peso del trattamento nel mieloma multiplo. Crediamo che il nuovo iniettore indossabile rappresenti un'innovazione significativa che potrebbe migliorare e semplificare il percorso terapeutico sia per i pazienti sia per gli operatori sanitari. Siamo lieti di condividere questi dati, i primi a valutare un iniettore indossabile con un trattamento per il mieloma multiplo, e attendiamo con impazienza la possibilità di portare questa formulazione e opzione di somministrazione alla comunità del mieloma multiplo”.
L'OBI ha il potenziale per migliorare l'esperienza complessiva del paziente nel trattamento del mieloma multiplo. Recenti studi e sondaggi suggeriscono che l'uso di un OBI può essere associato a una maggiore praticità, flessibilità e soddisfazione del paziente rispetto ai metodi di somministrazione endovenosa o sottocutanea manuale. Inoltre, un OBI potrebbe anche semplificare il processo di somministrazione per gli operatori sanitari, riducendo potenzialmente l'impatto sugli infermieri e consentendo loro di muoversi liberamente mentre monitorano il paziente durante la somministrazione con l'iniettore senza intervento manuale.
Lo studio di fase 3 IRAKLIA e lo studio di fase 2 IZALCO, presentati all'ASCO, sono stati condotti utilizzando l'OBI senza intervento manuale, enFuse� di Enable Injections, un iniettore automatico progettato per somministrare per via sottocutanea farmaci ad alto volume con un semplice click su un pulsante, per somministrare la formulazione SC di isatuximab senza ialuronidasi. Il dispositivo enFuse utilizza un ago da 30 gauge, nascosto e retrattile, più piccolo rispetto ad alcuni degli aghi comunemente utilizzati per le iniezioni SC di farmaci ad alto volume, potenzialmente migliorando il comfort del paziente.
La formulazione sottocutanea di isatuximab, somministrata tramite OBI o manualmente, è ancora in fase di studio e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state sottoposte alla valutazione di alcuna autorità regolatoria.

Lo studio di fase 3 IRAKLIA

IRAKLIA è uno studio registrativo di fase 3, globale, randomizzato, in aperto, di non inferiorità che confronta isatuximab SC somministrato tramite OBI e isatuximab IV, entrambi in combinazione con pomalidomide e desametasone (Pd) in pazienti adulti con MM R/R che hanno ricevuto almeno una precedente linea di trattamento. Al cut-off dei dati del 6 novembre 2024 e dopo un follow-up mediano di 12 mesi, lo studio ha dimostrato:

Endpoint primari

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) con isatuximab SC-Pd è stato del 71,1% rispetto al 70,5% con isatuximab IV-Pd, stabilendo la non inferiorità (rapporto di rischio [RR] 1,008; intervallo di confidenza [CI] 95%: 0,903-1,126; p=0,0006).
La concentrazione media di isatuximab (deviazione standard [SD]) osservata prima della somministrazione successiva (C trough) allo stato stazionario (C6D1 pre-dose) è stata di 499 (259) ug/mL con isatuximab SC-Pd rispetto a 341 (169) ug/mL con isatuximab IV-Pd, stabilendo la non inferiorità (rapporto medio geometrico [GMR] 1,532; 90% CI: 1,316-1,784).

Endpoint secondari

Tassi di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore sono risultati coerenti tra isatuximab SC-Pd e isatuximab IV-Pd, rispettivamente del 46,4% e del 45,9% (RR 1,011; 95% CI: 0,841-1,215; p<0,0001).
L'osservazione a 4 settimane della concentrazione media (SD) di isatuximab prima della somministrazione successiva (C2D1 pre-dose) con isatuximab SC-Pd è stata di 421 (215) ug/mL rispetto a 302 (117) ug/mL con isatuximab IV-Pd (GMR 1,302; 90% CI 1,158-1,465).
Le reazioni sistemiche all'infusione (IR) sono state significativamente inferiori con isatuximab SC-Pd, verificandosi solo nell'1,5% dei pazienti rispetto al 25% di quelli trattati con isatuximab IV-Pd (RR: 0,061; 95% CI: 0,022-0,164; p<0,0001). Da notare che quasi tutte le IR verificatesi erano di grado 1 o 2 e si sono risolte entro un giorno. Nessun paziente nel braccio isatuximab SC-Pd ha interrotto il trattamento a causa di una IR sistemica.
La maggior parte dei pazienti trattati con isatuximab SC-Pd (70%) si è dichiarata soddisfatta o molto soddisfatta della propria iniezione rispetto al 53,4% del braccio isatuximab IV-Pd, dimostrando l'impatto positivo di questo metodo innovativo di somministrazione sull'esperienza del paziente (OR 2,036; 95% CI: 1,425-2,908; p=0,0001).
Il 99,9% delle iniezioni di isatuximab SC OBI è stato somministrato con successo senza rischi significativi legati al profilo di sicurezza con l'OBI.
Anche i tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi sono stati simili, raggiungendo il 66,1% per i pazienti trattati con isatuximab SC-Pd rispetto al 65,1% dei pazienti trattati con isatuximab IV-Pd (HR 0,985; 95% CI: 0,726-1,338).
Il profilo di sicurezza complessivo di isatuximab SC-Pd osservato in questo studio è coerente con il profilo di sicurezza consolidato di isatuximab IV-Pd, ma con un tasso notevolmente inferiore di IR sistemiche. Non sono stati osservate nuove criticità sulla sicurezza, ad eccezione delle reazioni locali di basso grado nel sito di iniezione (ISR) associate alla somministrazione SC, che si sono verificate con una bassa incidenza (0,4%, n=19/5.145 iniezioni). Quasi tutte le ISR erano di grado 1, ad eccezione di un episodio di grado 2.
La Prof.ssa Elena Zamagni, associato di Ematologia dell'Università di Bologna e tra gli sperimentatori dello studio IRAKLIA in Italia, commenta: “I risultati dello studio di fase 3 IRAKLIA rappresentano un potenziale passo avanti trasformativo nella gestione delle terapie per il mieloma multiplo. I dati non solo confermano la non inferiorità della somministrazione sottocutanea rispetto a quella endovenosa di isatuximab su diversi endpoint di efficacia, con un profilo di sicurezza migliore, ma evidenziano anche l'impatto positivo che questo metodo di somministrazione può avere sull'esperienza complessiva del trattamento. Questo è supportato da migliori punteggi di soddisfazione dei pazienti, sottolineando il potenziale della somministrazione sottocutanea tramite OBI di migliorare la qualità della vita in un percorso complesso come quello dei pazienti con mieloma multiplo”.
Oltre alla presentazione orale all'ASCO, i dati completi sono stati pubblicati contemporaneamente sul Journal of Clinical Oncology.

Lo studio di fase 2 IZALCO

Oltre allo studio di fase 3 IRAKLIA, Sanofi ha presentato anche i nuovi dati dello studio di fase 2 IZALCO, randomizzato, sequenziale, in aperto, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di isatuximab SC, somministrato manualmente o tramite OBI, in combinazione con carfilzomib e desametasone (Kd) in pazienti adulti con MM R/R che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti. A un follow-up mediano di 10,1 mesi, lo studio ha dimostrato:

ORR è stata del 79,7% nei pazienti trattati con isatuximab SC-Kd (95% CI: 68,8-88,2), convalidando l'ipotesi prespecificata di efficacia.
Con un follow-up mediano di 10 mesi, il tasso di VGPR o migliore nei pazienti trattati con isatuximab SC-Kd è stato del 62,2% e il tasso di risposta completa (CR) o migliore del 21,6%.
Solo due pazienti trattati con isatuximab SC-Kd, ovvero il 2,7% dei riceventi, hanno sperimentato un evento IR di grado 2 o inferiore con l'iniezione manuale e nessun evento IR si è verificato con la somministrazione mediante OBI; circa l'1% delle iniezioni è stato associato a una ISR locale.
Dopo il trattamento con entrambi i metodi, la maggior parte dei pazienti (74,5%) ha preferito l'OBI rispetto al 17% che ha preferito l'iniezione manuale e all'8,5% che non ha espresso preferenze (p=0,0004; test binomiale contro l'ipotesi nulla di un tasso ≤50%).
Il profilo di sicurezza complessivo di isatuximab SC-Kd osservato in questo studio è coerente con quello consolidato di isatuximab IV-Kd, senza che siano stati osservati nuovi rischi per la sicurezza.

Gli studi IRAKLIA e IZALCO

IRAKLIA è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, registrativo, che ha valutato la non inferiorità di isatuximab SC somministrato a dose fissa per via sottocutanea tramite un OBI rispetto a isatuximab IV dosato in base al peso in combinazione con Pd in pazienti adulti con MM R/R che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia. Gli endpoint co-primari in corso di valutazione sono l'ORR, definito come la proporzione di pazienti con risposta completa (CR) stringente, CR, VGPR e risposta parziale (PR) secondo i criteri IMWG del 2016 valutati dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC), e la C trough allo stato stazionario (C6D1 pre-dose), ovvero le concentrazioni plasmatiche di isatuximab osservate prima della somministrazione successiva.

IZALCO è uno studio di fase 2 in due parti, randomizzato, sequenziale, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza della formulazione isatuximab SC somministrata sottocute manualmente o con un OBI in pazienti adulti con MM R/R che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti. L'obiettivo primario è l'ORR, come valutato dall'IRC. L'obiettivo secondario è la preferenza del paziente per l'OBI rispetto alla somministrazione manuale di isatuximab SC.