Parkinson, la mutazione del gene GBA

Aumenta il rischio della malattia soprattutto fra i giovani

Alcune mutazioni genetiche aumentano il rischio di insorgenza del morbo di Parkinson. Fra queste, la più rilevante sembra quella che colpisce il gene GBA, che stando alle stime riguarda il 14% dei pazienti con Parkinson e il 20% di quelli con meno di 50 anni.
Per questo, è partita un'indagine con l'arruolamento di 1.600 pazienti per capire meglio il ruolo di queste mutazioni nell'insorgenza della malattia. Per analizzare al meglio il gene è stato sviluppato un metodo innovativo che combina l'amplificazione selettiva dell'intero gene, il sequenziamento con tecnologia NGS (Next Generation Sequencing) e un'analisi bioinformatica mirata.
Il risultato è l'identificazione di mutazioni più complesse con un indice di sensibilità molto alto e tempi e costi ridotti rispetto alle tecniche tradizionali. GBA codifica per l'enzima glucocerebrosidasi attivo nei lisosomi, cioè un “sistema digerente” della cellula deputato a eliminare organelli danneggiati e molecole tossiche.
In caso di malfunzionamento, i neuroni fanno fatica a liberarsi delle scorie, in particolare l'alfa-sinucleina, la proteina il cui accumulo è considerato alla base dell'insorgenza del Parkinson.
“Sappiamo con certezza che nei pazienti con una copia alterata del gene GBA il rischio di sviluppare la malattia è molto alto e pensiamo anche che incida sulla gravità dei sintomi e sul decorso della malattia. Ma il perché di questo meccanismo è tutto da capire ed è quello che intendiamo fare”, spiega Pietro Cortelli, coordinatore dell'Istituto Virtuale Nazionale Parkinson: “Attraverso la Rete, contiamo di analizzare i campioni di un centinaio di pazienti per ogni IRCCS coinvolto, e di raccogliere dati clinici talmente dettagliati da consentirci di fare delle correlazioni statistiche precise tra il tipo di mutazione individuata e il quadro clinico più o meno grave di ogni paziente”.
“Il GBA è un gene molto complicato da analizzare, perché presenta anche uno pseudogene, cioè un gene fratello molto simile che non produce nessuna proteina e non ha quindi alcuna importanza ai fini della nostra analisi - sottolinea Enza Maria Valente, professoressa ordinaria di genetica medica presso il Dipartimento di Medicina Molecolare dell'Università di Pavia e responsabile del Centro di neurogenetica dell'IRCCS Fondazione Mondino - Proprio lo pseudogene può creare molte difficoltà, perché �confonde le acque' nel processo di analisi e spesso non è semplice capire se una mutazione identificata si riferisca al gene attivo o allo pseudogene”.
“Visto che anche le nuove tecniche di sequenziamento avevano difficoltà a distinguere le varianti tra gene e pseudogene - continua la ricercatrice - abbiamo pensato di sviluppare un protocollo che ci permettesse di amplificare un frammento di Dna molto grande, contenente in maniera specifica il gene attivo, e dare solo questo frammento �in pasto' al sequenziatore. Un'azione supportata anche da un'analisi bioinformatica ad hoc, che ci consente di utilizzare NGS, sfruttare la sua velocità, precisione ed economicità, e affermare con sicurezza che le mutazioni individuate si riferiscono al gene giusto”.
L'obiettivo dello studio è di individuare i portatori di mutazioni del gene e capire le correlazioni fra tipo di mutazione e quadro clinico del paziente per arrivare a una strategia terapeutica personalizzata.