Leucemia mieloide acuta, efficace gilteritinib

Per i pazienti portatori di mutazioni del gene FLT3

Il farmaco gilterinitib è efficace nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. Il medicinale è indicato nei pazienti recidivati o refrattari e portatori di mutazioni del gene FLT3 (FLT3+). La conferma arriva dai risultati dello studio COMMODORE, un trial di fase 3 condotto su una popolazione asiatica e con un disegno simile a quello dello studio registrativo ADMIRAL.
Nella popolazione studiata, infatti, gilteritinib ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da eventi (EFS), nonché dei tassi di remissione completa composita, rispetto alla chemioterapia standard, con un profilo di tollerabilità e sicurezza più favorevole, quando si è tenuto conto del tempo di esposizione al trattamento.
«I dati dello studio COMMODORE confermano sostanzialmente quelli dello studio registrativo ADMIRAL, già pubblicato, e mostrano come vi sia circa un 50% dei pazienti che ottiene una remissione completa (composita) e si abbia, quindi, un prolungamento della sopravvivenza utilizzando gilteritinib in monoterapia in questa popolazione» ha dichiarato a PharmaStar Giovanni Martinelli, Direttore Scientifico dell'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio dei Tumori 'Dino Amadori' IRST-IRCCS di Meldola (FC) e secondo autore dello studio ADMIRAL.
Gilteritinib è un inibitore orale di FLT3 già disponibile in molti Paesi, tra cui Stati Uniti, Paesi dell'Unione europea (Italia compresa), Giappone e Cina, dove ha ricevuto un'approvazione condizionata.
L'approvazione è il frutto dei risultati dello studio di fase 3 ADMIRAL, già pubblicato sul New England Journal of Medicine, nel quale gilteritinib ha mostrato di fornire un beneficio significativo di sopravvivenza e di avere un profilo di sicurezza favorevole rispetto alla chemioterapia di salvataggio. L'OS mediana è risultata, infatti, di 9,3 mesi nel braccio trattato con gilteritinib, a fronte di 5,6 mesi nel braccio di confronto, con una riduzione del 36% del rischio di morte nel braccio sperimentale (HR 0,64; IC al 95% 0,49-0,83; P = 0,0004).
Sebbene sia stata effettuata un'analisi dei dati dello studio ADMIRAL nella sottopopolazione asiatica, finora mancavano studi randomizzati e controllati più ampi effettuati in una popolazione prevalentemente asiatica. Da qui il razionale dello studio COMMODORE.

Lo studio COMMODORE
Lo studio COMMODORE è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, di conferma, che si proponeva di valutare gilteritinib rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti adulti asiatici con leucemia mieloide acuta FLT3-mutati, risultati refrattari o che avevano avuto una ricaduta dopo il trattamento di prima linea.
Per essere idonei all'arruolamento, i partecipanti dovevano avere una diagnosi di leucemia mieloide acuta primaria o leucemia mieloide acuta secondaria a sindrome mielodisplastica, avere un performance status ECOG da 0 a 2 ed essere candidabili alla chemioterapia di salvataggio. Erano invece esclusi pazienti con una diagnosi di leucemia promielocitica acuta, leucemia BCR-ABL-positiva, leucemia mieloide acuta secondaria a una precedente chemioterapia per altre neoplasie, pazienti in seconda o successiva ricaduta ematologica o già sottoposti a un trattamento di salvataggio per malattia refrattaria, o con una leucemia nel sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
Nello studio, 234 pazienti (arruolati in Cina, Russia, Singapore, Tailandia e Malesia) sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con gilteritinib 120 mg/die oppure una chemioterapia di salvataggio convenzionale (scelta dagli sperimentatori fra citarabina a basse dosi oppure mitoxantrone, etoposide, citarabina oppure fludarabina e citarabina più GCSF).
L'endpoint primario dello studio era l'OS, mentre il tasso di remissione completa (CR) e l'EFS erano gli endpoint secondari chiave. Inoltre, i ricercatori valutato anche la durata della remissione, il tasso di CR composita (CRc, un endpoint che combina i tassi di remissione completa, remissione completa con recupero piastrinico incompleto e remissione completa con recupero ematologico incompleto) e la sicurezza/tollerabilità.
Al congresso ASH Jianxiang Wang, dell'Università di Tianjin (in Cina), ha presentato i risultati di un'analisi ad interim dei dati.
«Le caratteristiche demografiche e inerenti alla malattia erano ben bilanciate nei due bracci», ha detto Wang.
L'età mediana dei partecipanti era di 51,5 anni nel braccio gilteritinib e 49,5 anni nel braccio di confronto; inoltre, la maggior parte dei pazienti (87,9% e 93,2%, rispettivamente) non aveva ricevuto in precedenza inibitori di FLT3 e la maggioranza (79,8% e 77,3%, rispettivamente) aveva un rischio citogenetico intermedio.
Per quanto riguarda il tipo di mutazioni al basale, rispettivamente il 91,4% e 83,1% aveva solo mutazioni del tipo FLT3-ITD, rispettivamente il 6,0% e l'11,9% solo mutazioni del tipo FLT3-TKD e rispettivamente il 2,6% e il 5,1% entrambi i tipi di mutazioni.
La durata mediana del follow-up per l'OS è stata di 11,1 mesi per gilteritinib e 6,9 mesi per la chemioterapia standard.
L'OS mediana è risultata significativamente più lunga nel braccio trattato con gilteritinib rispetto al braccio di confronto: 9,0 mesi contro 4,7 mesi, con una riduzione del rischio di decesso circa del 45% per i pazienti trattati con l'inibitore (HR 0,549; IC al 95%0,379-0,795; P = 0,00126). Inoltre, i tassi di OS a un anno sono risultati rispettivamente del 33,3% e 23,2%.
Il trattamento con gilteritinib ha prolungato in modo significativo anche l'EFS mediana rispetto alla chemioterapia di salvataggio: 2,8 contro 0,6 mesi (HR 0,551; IC al 95% 0,395-0,769; P = 0,00004). Inoltre, ha osservato Wang, «le curve di EFS si sono separate molto presto».
La percentuale di pazienti che ha ottenuto una CR è risultata maggiore con gilteritinib rispetto alla chemioterapia, ma senza una differenza statisticamente significativa fra i due bracci: 16,4% contro 10,2% (P = 0,17690). Invece, quando gli autori hanno considerato la CRc, i tassi sono risultati significativamente diversi con i due trattamenti e 2,5 volte più alti nel braccio gilteritinib: 50,0% contro 20,3% (P < 0,00001).
«I risultati di efficacia sono sovrapponibili a quelli dello studio registrativo» ha ribadito Martinelli. «Circa la metà dei pazienti con leucemia mileoide acuta FLT3+ ricaduti o refrattari trattati con gilteritinib 120 mg/die ha ottenuto di nuovo la remissione completa composita e i pazienti trattati con questo farmaco hanno potuto in numero maggiore essere avviati al trapianto allogenico e mostrato una sopravvivenza libera da malattia prolungata rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di salvataggio. Con gilteritinib, dunque, la ricomparsa della malattia viene spostata di molti mesi in avanti rispetto alla chemio».
L'incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è risultata comparabile nel braccio gilteritinib e nel braccio di confronto: 97,3% contro 94,2%; quella degli eventi avversi gravi, invece, è risultata più alta per l'inibitore: 73,5% contro 61,5%.
Tuttavia, ha spiegato Wang, quando i dati sono stati aggiustati in modo da tenere conto dell'effettiva durata dell'esposizione al trattamento, i tassi di eventi avversi sono risultati inferiori con gilteritinib (eventi di grado ≥ 3: 55,56 eventi/paziente-anno [E/PY]; eventi gravi: 6,19 E/PY) rispetto alla chemioterapia (eventi di grado ≥ 3; 164,00 E/PY; eventi gravi 12,40 E/PY).
Gli eventi avversi più comuni insorti nel braccio gilteritinib sono stati anemia (76,1%), trombocitopenia (46,9%), piressia (41,6%) e aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi (41,6%); nel caso della chemioterapia, gli eventi avversi più comuni sono stati anemia (64,4%), diminuzione della conta leucocitaria (41,3%) e trombocitopenia (38,5%).
Eventi avversi che hanno portato al decesso si sono verificati rispettivamente in 22 pazienti (19,5%) del braccio sperimentale e 15 pazienti (14,4%) del braccio di confronto.
«Lo studio COMMODORE ha confermato che la tossicità di gilteritinib è veramente minima, come confermato anche dai dati della pratica clinica italiana, nella quale questo farmaco è ampiamente utilizzato. In meno del 10% dei pazienti può indurre un aumento delle transaminasi, ma in generale gilteritinib è assolutamente ben tollerato», ha commentato Martinelli.
«I risultati dello studio COMMODORE convalidano e riaffermano ulteriormente i dati di efficacia clinica e sicurezza dello studio registrativo ADMIRAL, rafforzando il beneficio di gilteritinib nel trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-mutata recidivati/refrattari», ha concluso Wang.
Al congresso ASH sono stati presentati anche dati relativi all'utilizzo di gilteritinib nella ‘real life', dati che confermano, di nuovo, efficacia e sicurezza di gilteritinib per i pazienti con malattia ricaduta/refrattaria FLT3+.
«I dati forniti dall'impiego di gilteritinib nella ‘real life' sono addirittura migliori rispetto a quelli della sperimentazione clinica e risultati ottenuti in persone anziane fragili dimostrano che questo farmaco può essere somministrato in sicurezza anche a questa popolazione di pazienti», ha detto Martinelli.
All'ASH sono stati portati anche risultati molto promettenti di studi che vedono gilteritinib utilizzato in combinazione con altri farmaci, quali l'inibitore di Bcl-2 venetoclax e azacitidina, e che hanno mostrato un'efficacia molto elevata non solo nella malattia ricaduta/refrattaria, ma soprattutto nella prima linea di trattamento.

14/02/2022 16:45:00 Andrea Sperelli


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