Mieloma multiplo, approvato ciltacabtagene autoleucel

Opzione valida a partire dalla seconda linea di trattamento

La Commissione europea ha approvato l'estensione di indicazione per ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) - terapia innovativa a base di cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) - per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM),che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, inclusi un agente immunomodulante e un inibitore del proteasoma, nei quali si è verificata progressione della malattia durante l'ultima terapia e sono refrattari a lenalidomide.
Cilta-cel è una terapia a base di CAR-T diretta contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), una proteina altamente espressa sulle cellule del mieloma. Con questa approvazione, cilta-cel diventa la prima terapia CAR-T diretta al BCMA approvata in Europa per il trattamento di pazienti idonei già alla prima ricaduta.
Il mieloma multiplo è un tumore raro del sangue, ad oggi incurabile. Nel nostro paese, si contano ogni anno circa 6.000 nuove diagnosi. La maggior parte delle persone con mieloma ha una recidiva di malattia dopo il primo trattamento. Con il progredire della malattia, il susseguirsi delle recidive e dei trattamenti, il mieloma diventa sempre più difficile da trattare, con periodi di remissione sempre più brevi e con un aumento dei tassi di tossicità e comorbidità. A causa della frequenza e aggressività delle ricadute è necessario sviluppare nuove terapie in grado di colpire la malattia attraverso diversi meccanismi d'azione e, soprattutto, in fasi più precoci del percorso terapeutico.
«Cilta-cel è una terapia cellulare altamente innovativa e personalizzata che continua a mostrare risultati positivi in pazienti che necessitano di nuove opzioni terapeutiche», dichiara Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «L'approvazione di oggi rappresenta un importante passo avanti per i pazienti con mieloma multiplo idonei a questo trattamento, che ora possono beneficiare di cilta-cel in una fase terapeutica più precoce, dove può essere ancora possibile trasformare i risultati e cambiare la traiettoria della malattia».
L'estensione di indicazione per questa terapia si basa sui risultati dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 (NCT04181827), pubblicati sul The New England Journal of Medicine. Lo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di cilta-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide (n=419), che avevano ricevuto almeno una linea di terapia precedente (range, 1-3), tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una sequenza di aferesi, terapia ponte (bridge therapy), linfodeplezione e cilta-cel (n=208) o lo standard di cura (SOC), che comprendeva daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd) o pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) (n=211).
A un follow-up mediano di 15,9 mesi, una singola infusione di cilta-cel è stata associata a un rischio significativamente inferiore di progressione della malattia o di morte rispetto al SOC (hazard ratio [HR]: 0,26; intervallo di confidenza al 95 per cento [CI], 0,2-0,4). La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione (mPFS) non è stata raggiunta nel braccio cilta-cel ed è stata di 11 mesi in quello SOC. A 12 mesi, il tasso stimato di PFS è stato del 76 per cento nel braccio cilta-cel (95 percento CI, 69-81) e del 49 per cento nel braccio SOC (95 per cento CI, 42-55). I pazienti nel braccio cilta-cel hanno raggiunto un tasso di risposta globale (ORR) dell'85 per cento e il 73 per cento ha ottenuto una risposta completa (CR) o migliore (>CR). Tra i pazienti nel braccio SOC, l'ORR è stato del 67 per cento e la risposta completa o migliore (≥CR) del 22 per cento. Il tasso complessivo di negatività della malattia minima residua (MRD) è stato più alto nel braccio cilta-cel (61%) rispetto al braccio SOC (16 per cento). A un follow-up mediano di 28,7 mesi, non è stato possibile stimare la sopravvivenza globale (OS) mediana in nessuno dei due bracci dello studio (cilta-cel: 95 percento CI, NE-NE; SOC: 95 per cento CI, 34-NE), ma vi è una tendenza a favore di cilta-cel (HR: 0,57; 95 per cento CI, 0,4-0,8).
«I pazienti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide tendono a manifestare una resistenza precoce ai trattamenti standard, portando a un peggioramento esponenziale della loro malattia dopo ogni linea di terapia aggiuntiva», commenta il Professor Jesús San Miguel, Director of Clinical & Translational Medicine, Universidad de Navarra. «Una singola infusione di cilta-cel ha dimostrato di riuscire a ridurre significativamente il rischio di progressione o di morte rispetto alle opzioni terapeutiche attualmente disponibili, già dopo la prima ricaduta».
I risultati relativi agli eventi avversi (AE) sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine (n=208 in ciascun braccio). In particolare, gli AE di grado 3 o 4 più comuni in entrambi i gruppi sono stati di tipo ematologico, tra cui neutropenia (cilta-cel: 90 per cento; SOC: 82 per cento), trombocitopenia (cilta-cel: 41 per cento; SOC: 19 per cento) e anemia (cilta-cel: 36 per cento; SOC: 14 per cento). Gli effetti collaterali gravi sono stati segnalati in 92 pazienti (44percento) nel braccio cilta-cel e in 81 pazienti (39 per cento) nel braccio SOC.6 Le infezioni si sono verificate nel 62 per cento e nel 71 percento dei pazienti nei bracci cilta-cel e SOC, rispettivamente. Complessivamente, 39 pazienti nel braccio cilta-cel e 46 pazienti nel braccio SOC sono deceduti; dieci pazienti trattati con cilta-cel e cinque trattati con il SOC sono deceduti a causa di AE associati al trattamento. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata nel 76 per cento (un percento di grado 3 o 4) dei 176 pazienti che hanno ricevuto cilta-cel.
Oltre all'estensione di indicazione, la Commissione europea ha anche approvato la conversione dell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) condizionata per cilta-cel in un'AIC standard, in quanto gli obblighi dell'approvazione condizionata sono stati soddisfatti.
«In J&J siamo spinti dall'ambizione di far progredire la ricerca scientifica, con l'obiettivo di rispondere alle esigenze dei pazienti in ogni fase di questa malattia complessa», conclude Jordan Schecter, M.D., Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Cilta-cel è solo uno dei tasselli attraverso i quali stiamo cercando di ridefinire il panorama di trattamento del mieloma multiplo con lo scopo di ottenere remissioni durature per i pazienti. La nostra mission è rendere il cancro una condizione gestibile, persino curabile e l'approvazione di oggi rappresenta un importante passo avanti nel raggiungimento di questo obiettivo».
Le terapie CAR-T necessitano di un processo produttivo molto complesso, per ottimizzare il quale J&J ha affrontato una serie di investimenti finalizzati alla realizzazione e apertura di un nuovo sito produttivo dedicato a queste terapie a Gent, in Belgio. Una volta finalizzato, sarà uno dei più grandi stabilimenti per la produzione di terapie cellulari CAR-T. In aggiunta, J&J sta prevedendo anche una serie di partnership strategiche volte favorire la disponibilità di queste terapie, come il recente accordo con Legend e Novartis per la commercializzazione e produzione di cilta-cel.

CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 (NCT04181827) è il primo studio internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto per la valutazione dell'efficacia e sicurezza di cilta-cel versus PVd or DPd in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD), nei quali si è verificata progressione della malattia durante l'ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una sequenza di aferesi, terapia ponte, linfodeplezione e cilta-cel (n=208) o lo standard di cura (SOC), che comprendeva PVd o DPd (n=211). L'endpoint primario dello studio è stata la progressione libera da malattia (PFS), definita come il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data della prima progressione di malattia documentata, come definita dai criteri IMWG, o alla morte per qualsiasi causa.

Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Nel maggio 2022, cilta-cel ha ricevuto l'autorizzazione per l'immissione in commercio condizionata dalla Commissione europea per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che abbiano ricevuto almeno tre linee di trattamento precedenti, tra cui un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD38, nei quali la malattia sia progredita durante l'ultimo trattamento. Inoltre, nel febbraio 2024, il Comitato per i Medicinali Orfani (COMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha deliberato a favore del mantenimento della qualifica di farmaco orfano per cilta-cel. Nel febbraio 2022, la Food and Drug Admnistration (FDA) ha approvato cilta-cel per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario dopo quattro o più linee di trattamento, tra cui un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD38.
L'elenco completo degli eventi avversi e delle informazioni su dosaggi e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni relative all'utilizzo di cilta-cel consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Secondo la regolamentazione dell'EMA per i nuovi medicinali con autorizzazione condizionata, cilta-cel è soggetto a monitoraggio addizionale.
Cilta-cel è un'immunoterapia autologa, che comporta la riprogrammazione delle cellule T autologhe di un paziente attraverso l'integrazione di un transgene che codifica un recettore chimerico dell'antigene (CAR), il quale identifica ed elimina le cellule che esprimono l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Quest'ultimo è espresso principalmente sulla superficie delle cellule neoplastiche del mieloma multiplo, ma anche sulle cellule B in fase maturativa avanzata e sulle plasmacellule. La proteina CAR di cilta-cel è costituita da una porzione extracellulare con due domini di riconoscimento anti-BCMA, progettati per conferire un'alta affinità e specificità contro il target BCMA presente sulle cellule tumorali. Le CAR-T esprimono quindi proteine di fusione che presentano una regione in grado di riconoscere gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali e un dominio per l'attivazione delle cellule T e, legandosi alle cellule che esprimono il BCMA, promuovono il reindirizzamento delle cellule T verso la plasmacellula tumorale, provocandone l'eliminazione attraverso il potenziamento della funzione di immuno-sorveglianza specifica per i tumori.