Nuove strategie contro la neuromielite ottica

L'importanza della diagnosi differenziale

Da qualche anno alla neuromielite ottica (NMOSD, Disturbi dello spettro della neuromielite ottica) è stata riconosciuta dignità di malattia a sé stante, mentre in passato era considerata una sottoforma di sclerosi multipla, essendo caratterizzate entrambe da lesioni demielinizzanti infiammatorie a carico del Sistema nervoso centrale.
Negli anni Duemila è stato scoperto un meccanismo di malattia specifico alla base della NMOSD, che consiste nella produzione di un auto-anticorpo rivolto verso una proteina di membrana (acquaporina) presente soprattutto a livello astrocitario. L'acquaporina è una proteina-canale che facilita il flusso di acqua. Il processo patogenetico è quindi diverso rispetto a quello della sclerosi multipla in cui la cascata infiammatoria è soprattutto cellulo- mediata e dove cellule T auto-reattive provenienti dalla periferia convergono sul Sistema nervoso centrale aggredendo primariamente gli oligodentrociti, la mielina. La NMOSD è invece un'astrocitopatia anticorpo-mediata e solo successivamente l'amplificazione della cascata infiammatoria risulta in un danno oligodendrocitario e assonale.
L'approfondimento del meccanismo di malattia ha contribuito a definire una patologia diversa dalla sclerosi multipla per eziologia, patogenesi, modalità di trattamento. Tanto è vero che alcuni farmaci che si usano per la SM non solo non funzionano per la NMOSD ma possono addirittura aggravare il decorso di malattia e la frequenza di ricadute cliniche. Risulta quindi fondamentale porre attenzione alla diagnosi differenziale. Una diagnosi sbagliata in questo caso può costare moltissimo al paziente in termini di prognosi. Se la dignità di malattia specifica è oggi riconosciuta, è invece ancora da comprendere la profonda differenza nel processo patogenetico. Nonostante si possa diagnosticare la maggior parte dei casi di NMOSD tramite il test degli autoanticorpi anti acquaporina, l'esame non sempre viene eseguito. Purtroppo, pur essendo noto che il danno astrocitario rappresenti il punto cruciale per lo sviluppo della malattia, il paziente con NMOSD non viene monitorato per questo. Ne consegue che il peggioramento di malattia viene apprezzato solo quando il danno infiammatorio ha ormai coinvolto anche il compartimento oligodendrocitario e neuronale, con esiti potenzialmente severi.
Erroneamente quindi nei pazienti con NMOSD, così come nei casi di SM, si cerca di prevenire le lesioni demielinizzanti e si considera clinicamente rilevante solo la comparsa di nuovi sintomi associati a tali lesioni. Nella neuromielite ottica però questo è l'evento finale mentre invece è l'astrocita a essere danneggiato prima. Nel nuovo approccio scientifico si prova quindi a cambiare prospettiva chiedendosi cosa succeda quando l'auto-anticorpo si lega all'astrocita. Ci sono conseguenze funzionali sull'astrocita? Con quale rilevanza clinica? La successiva perdita di integrità strutturale che effetti ha sul neurone e sul suo microambiente? È possibile monitorare il danno astrocitario che precede il danno demielinizzante e assonale?
Nella NMOSD le lesioni demielinizzanti sono quasi sempre associate a ricaduta clinica con disabilità severa e potenzialmente irreversibile, mentre nella SM a volte sono asintomatiche e, nella fase iniziale di malattia la disabilità è recuperabile. Come accennato, nella NMOSD il danno dell'oligodendrocita e dell'assone consegue all'espansione della cascata infiammatoria e al richiamo di cellule dalla periferia (ciò è successivo al danno astrocitario autoanticorpo-dipendente). È possibile quantificare e contrastare anche il processo di malattia precedente alla formazione della lesione demielinizzante?
Oggi ci sono evidenze che marcatori di danno astrocitario aumentino prima della formazione della lesione demielinizzante, indicando nuove prospettive future per valutare anche gli eventi a monte e monitorare il danno astrocitario. Questo potrebbe avere importanti implicazioni: in linea teorica, infatti, nei pazienti considerati stabili, senza cioè apparenti ricadute demielinizzanti, la malattia potrebbe essere già in corso causa pregresso, danno astrocitario. Scoprirlo dopo potrebbe essere già troppo tardi per prevenire la disabilità clinica, dopodiché si può solo cercare di ridurre il rischio di ulteriori ricadute.
È quindi fondamentale porsi domande diverse soprattutto ora che sono disponibili terapie specifiche per la neuromielite ottica. Considerato che a volte, i pazienti lamentano peggioramento del dolore neuropatico o comparsa di sintomi considerati aspecifici, è possibile che ciò sia l'espressione di un processo di malattia che avanza.
Negli anni si è imparato a trattare sempre più precocemente la sclerosi multipla e a dare importanza al danno demielinizzante anche subclinico. Si è infatti imparato che la possibilità di apprezzare il processo di malattia dipende dalla potenza dello strumento che usiamo e da cosa osserviamo. Forse nella NMOSD bisogna solo spostare il punto di osservazione e trovare gli strumenti adeguati per apprezzare le conseguenze del legame anticorpo-acquoporina sull'astrocita. È una nuova malattia, il meccanismo è diverso rispetto alla SM, ma si sta gestendo ancora nello stesso modo.
Considerata una malattia rara, la NMOSD, è una malattia infiammatoria su base autoimmune, con una prevalenza variabile da 0,4 a 4,4 casi su centomila abitanti (Pandit et al. Mult Scler. 2015; 21: 845-853). La diagnosi di neuromielite ottica consegue spesso all'attacco demielinizzante, in seguito al danno assonale in aree tipiche: il nervo ottico, il midollo spinale e particolari aree del tronco encefalico. I sintomi possono essere disturbi della visione (neurite ottica), disturbi neurologici per un danno midollare (paraplegia o disturbi della sensibilità agli arti) o, ancora nausea e singhiozzo intrattabili. I primi sintomi sono dovuti al fatto che il processo patologico si finalizza con una lesione demielinizzante, secondari al danno astrocitario. Sicuramente spesso non vengono intercettati. È fondamentale che venga eseguito l'esame anticorpo anti-acquaporina-4, da eseguire sempre nello screening delle malattie demielinizzanti o almeno nei pazienti che hanno lamentato una neurite ottica, un danno midollare o all'area postrema. Per i criteri attuali, che risalgono al 2015, in presenza dell'auto-anticorpo specifico non servono indagini radiologiche per rilevare un danno esteso al midollo. Attualmente, basta una neurite ottica o un sintomo midollare, con positività dell'autoanticorpo, per dichiarare la presenza di neuromielite ottica. Il punto è che non bisogna accontentarsi di porre l'esame dell'auto-anticorpo solo nei casi chiaramente suggestivi per iniziare precocemente terapie specifiche per la neuromielite ottica. E questo esame è ugualmente importante per seguire il paziente, ponendosi nell'atteggiamento di prevenire ricadute severe, su base demielinizzante, una strategia non ancora considerata nella gestione ordinaria di questi pazienti.
Intanto è disponibile anche in Italia satralizumab, anticorpo monoclonale di Roche. Il trattamento è indicato per le persone con disturbi dello spettro della neuromielite ottica (Nmosd), una malattia rara e debilitante del sistema nervoso centrale. È sviluppato e studiato specificamente per i pazienti adulti e adolescenti con diagnosi di Nmosd, somministrabile per via sottocutanea al domicilio, in monoterapia o in combinazione.
I disturbi dello spettro della neuromielite ottica (Nmosd), in precedenza noti come malattia di Devic o neuromielite ottica, sono un gruppo di patologie infiammatorie in cui la mielina, il rivestimento dei neuroni, viene attaccata dal sistema immunitario, con conseguente danno degli assoni, le cellule che collegano i neuroni tra loro. Soprattutto a livello dei nervi ottici e del midollo spinale. Per alcune sue caratteristiche cliniche e radiologiche può essere diagnosticata erroneamente in sclerosi multipla. È una patologia rara, diffusa maggiormente tra le donne caucasiche di età compresa tra 30 e 40 anni. In Italia si stima una prevalenza di 2,06 casi per 100.000 residenti, con circa 1200 pazienti totali.
La ricerca scientifica condotta negli ultimi anni ha permesso di chiarire quali siano i meccanismi alla base dello sviluppo di Nmosd e quindi di definirla come una entità clinica distinta sulla base di caratteristiche immunologiche uniche. Tra queste la presenza di autoanticorpi anti-acquaporina 4 (AQP4-IgG), presenti nei due terzi dei pazienti, che colpiscono e danneggiano uno specifico tipo di cellula, chiamato astrocita, con conseguenti lesioni infiammatorie di uno o entrambi i nervi ottici, del midollo spinale e del cervello.
Satralizumab è un anticorpo monoclonale che colpisce il recettore dell'interleuchina-6 (IL-6), un elemento chiave nel processo patogenetico alla base di Nmosd. In questo modo permette il controllo della malattia ed evita un accumulo incrementale di danni neurologici, correlato alle gravi recidive che si presentano nel tempo. Satralizumab ha dimostrato di ridurre l'infiammazione e la produzione di anticorpi anti-acquaporina 4 (AQP4-IgG) a livello della barriera ematoencefalica, diminuendone l'alterazione della permeabilità, e all'interno del sistema nervoso centrale, riducendo l'infiammazione e il danno a carico degli astrociti.
In particolare lo studio clinico registrativo internazionale di fase III, SAkuraStar, ha dimostrato una riduzione del 74 % del rischio di recidiva nei pazienti con anticorpi acquaporina positivi (persone sieropositive per AQP4-IgG) trattati con satralizumab in monoterapia rispetto al placebo.
“I risultati degli studi clinici condotti su satralizumab dimostrano la sua efficacia nel ridurre il tempo alla prima recidiva” ha dichiarato Carlo Pozzilli, ordinario all'università Sapienza e responsabile del Centro Sclerosi Multipla dell'ospedale Sant'Andrea di Roma. “Un dato importante perché sappiamo che le recidive in Nmosd sono gravemente invalidanti e che la disabilità neurologica cumulativa è correlata con il numero degli attacchi. Ecco perché è fondamentale che la diagnosi di Nmosd sia accurata e tempestiva e che la terapia sia appropriata e iniziata nel più breve tempo possibile dopo la diagnosi”.
La perdita di indipendenza e la diminuzione dell'aspettativa di vita hanno un impatto negativo sulla qualità di vita delle persone con Nmosd nonché delle famiglie e dei caregiver, che hanno la responsabilità di dare loro supporto fisico, finanziario, sociale ed emotivo.
Commenta Mario Alberto Battaglia Presidente della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (Fism): “Le persone con Nmosd hanno diritto ad avere terapie efficaci che possono cambiare il decorso della loro malattia. Questo chiede l'Associazione Italiana Sclerosi Multipla (Aism) come evidenziato nell'Agenda della sclerosi multipla e patologie correlate 2025 presentata lo scorso 30 maggio in Parlamento. Il diritto alla cura, una tempestiva e corretta gestione della diagnosi e un pieno ed effettivo accesso ai farmaci modificanti la malattia sono punti fondamentali per poter avere un futuro in qualità di vita”.
Alla luce della severità della condizione e del suo tasso di mortalità, e per la mancanza di altre terapie soddisfacenti approvate per la stessa indicazione di satralizumab, il Comitato per i Prodotti Medicinali Orfani dell'EMA (COMP) ha confermato il mantenimento della designazione orfana per satralizumab.